La metformina socava las mejoras del ejercicio en la sensibilidad vascular a la insulina

La metformina es el medicamento para la diabetes más recetado en el mundo y se utiliza cada vez más fuera de indicación para la longevidad; sin embargo, evidencia emergente sugiere que podría interferir con las adaptaciones al ejercicio. Este ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 16 semanas de duración —financiado por el subsidio NIH RO1-HL130296— evaluó directamente si la metformina atenúa los efectos vasculares sensibilizadores a la insulina del entrenamiento físico estructurado, y si dicha interferencia depende de la intensidad del ejercicio.

El estudio incluyó adultos con riesgo de síndrome metabólico y los asignó aleatoriamente a uno de cuatro grupos: ejercicio de baja intensidad más placebo (LoEx+PL, n=22), ejercicio de baja intensidad más metformina 2000 mg/day (LoEx+Met, n=21), ejercicio de alta intensidad más placebo (HiEx+PL, n=24), o ejercicio de alta intensidad más metformina (HiEx+Met, n=24). La baja intensidad se definió como aproximadamente el 55% del VO2max cinco días por semana; la alta intensidad, como aproximadamente el 85% del VO2max cinco días por semana. Antes y después de la intervención, se realizó un clamp euglucémico-hiperinsulinémico de 120 minutos (40 mU/m²/min, glucosa objetivo de 90 mg/dL) para medir la sensibilidad vascular a la insulina en dos niveles: función macrovascular mediante la dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial (una medida de arteria conductora) y función microvascular mediante ecografía con contraste que cuantificó el volumen sanguíneo microvascular (MBV) y el flujo sanguíneo microvascular (MBF).

El ejercicio por sí solo produjo beneficios notables. Tanto LoEx+PL como HiEx+PL incrementaron significativamente el VO2max (p<0,05 para ambos) y mejoraron la FMD estimulada por insulina (escalada alométricamente) y el MBF, junto con reducciones en la glucosa en ayunas, la endotelina-1 (ET-1) y el TNF-α. El ejercicio de alta intensidad con placebo también redujo el porcentaje de grasa corporal (p<0,05). Estos hallazgos confirman que el entrenamiento aeróbico estructurado mejora la sensibilidad a la insulina tanto en los vasos conductores como en la microvasculatura en adultos con riesgo metabólico, con mayores beneficios sobre la adiposidad a intensidades más altas.

Sin embargo, la adición de metformina atenuó consistentemente estas adaptaciones vasculares. Ni LoEx+Met ni HiEx+Met produjeron aumentos significativos en la FMD ni en el MBF estimulados por insulina tras el entrenamiento, y los participantes tratados con metformina mostraron reducciones significativamente atenuadas en la glucosa en ayunas, la ET-1 y el TNF-α en comparación con sus contrapartes con placebo (todos p<0,05). Cabe destacar que la metformina también impidió las mejoras en el VO2max observadas con el ejercicio solo —hallazgo consistente con la literatura previa que sugiere que la metformina deteriora las adaptaciones mitocondriales—. La grasa corporal sí disminuyó con HiEx+Met (p<0,05), lo que indica que la metformina no suprime por completo todos los cambios inducidos por el ejercicio, pero los beneficios vasculares y cardiorrespiratorios se vieron claramente comprometidos.

Los mecanismos probablemente involucran los efectos de la metformina sobre la biodisponibilidad del óxido nítrico y la inflamación. Los niveles de nitrato/nitrito y los marcadores inflamatorios como la ET-1 y el TNF-α —mediadores clave de la señalización endotelial de la insulina— se mantuvieron en niveles más altos en los grupos con metformina, lo que sugiere que el fármaco interfiere con la cascada de señalización provasodilatatoria y antiinflamatoria que normalmente sigue al entrenamiento físico. El receptor soluble para los productos finales de glicación avanzada (sRAGE), un receptor señuelo protector, también fue evaluado como biomarcador inflamatorio adicional.

Para los médicos que prescriben metformina a pacientes con riesgo metabólico que también participan en programas de ejercicio estructurado, estos resultados sugieren una compensación significativa: la metformina podría atenuar los beneficios cardiovasculares y vasculares que el ejercicio conferiría de otro modo. Para el público interesado en la longevidad, este ensayo se suma a un creciente cuerpo de evidencia —incluido el ensayo MASTERS— que sugiere que la combinación simultánea de metformina y ejercicio podría no ser aditiva e incluso podría ser contraproducente para los resultados de salud vascular.