El azul de metileno reduce el delirio postoperatorio al calmar la inflamación cerebral

El delirio posoperatorio (DPO) es un síndrome de disfunción cerebral aguda que afecta a pacientes de todos los grupos de edad tras una cirugía y anestesia, siendo los ancianos los de mayor riesgo. Se asocia con hospitalizaciones prolongadas, mayores costes sanitarios, deterioro funcional y mayor mortalidad. A pesar de su carga clínica, no existen tratamientos farmacológicos probados, en parte porque la biología subyacente no se comprende del todo. Este estudio investiga si el azul de metileno (MB), un compuesto de bajo coste aprobado por la FDA con propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras conocidas, puede reducir el comportamiento similar al DPO en ratones.

Ratones adultos fueron sometidos a laparotomía bajo anestesia con isoflurano al 1,4%. Se estudiaron cuatro grupos: control, MB solo, anestesia/cirugía (A/C) y A/C más MB (5 mg/kg por vía intraperitoneal). Se realizó una batería de pruebas conductuales —prueba de comida enterrada, prueba de campo abierto y laberinto en Y— 24 horas antes de la cirugía y a las 6 y 24 horas después. Se calcularon puntuaciones Z compuestas que integraban todas las medidas conductuales para cuantificar la gravedad del comportamiento similar al delirio.

El comportamiento similar al DPO fue más pronunciado a las 6 horas tras la cirugía: el grupo A/C mostró una latencia significativamente mayor para encontrar comida, menor tiempo en el centro del campo abierto (lo que refleja ansiedad) y menos entradas y menor tiempo en el brazo novedoso del laberinto en Y (lo que refleja deterioro de la memoria espacial). El tratamiento con MB normalizó estos déficits. A las 24 horas, las diferencias conductuales entre grupos desaparecieron en gran medida, lo que es coherente con la naturaleza transitoria y fluctuante del delirio clínico.

El análisis de la neuroinflamación a las 6 horas tras la cirugía reveló niveles de mRNA significativamente elevados de TNF-α, IL-6, IL-1β, componentes del complemento C1q y C3, e inflamasoma NLRP3, tanto en el hipocampo como en la corteza prefrontal de los ratones A/C. MB suprimió todos estos marcadores. La activación microglial, evaluada mediante inmunotransferencia e inmunofluorescencia de Iba-1, mostró una morfología ameboide (activada) en los ratones A/C que MB revirtió hacia formas ramificadas (en reposo). Las especies reactivas de oxígeno (ROS), medidas mediante tinción DHE en la corteza prefrontal, también estaban significativamente elevadas tras A/C y fueron reducidas por MB.

La integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) se evaluó mediante inmunofluorescencia de IgG (un marcador de fuga vascular), permeabilidad al dextrano de 10 kDa, expresión de proteínas de unión estrecha (claudin-5, occludin, ZO-1) y marcadores de transcitosis. A/C provocó una fuga significativa de la BHE tanto en el hipocampo como en la corteza prefrontal. MB restableció los niveles de proteínas de unión estrecha, redujo EMMPRIN y MMP9 (proteínas que degradan la matriz de la BHE) y disminuyó la transcitosis. En conjunto, estos resultados demuestran que MB repara la integridad de la BHE a través de múltiples mecanismos complementarios. Los autores concluyen que la acción dual de MB —suprimir la neuroinflamación y restaurar la función de la BHE— subyace a su protección frente al comportamiento similar al DPO en este modelo preclínico.