El Azul de Metileno Revierte la Malaria Cerebral Fatal y Revela Nueve Biomarcadores Sanguíneos

La malaria cerebral (MC) causada por *Plasmodium falciparum* mata aproximadamente a 600.000 personas al año y deja hasta un 25% de los supervivientes pediátricos con déficits neurológicos permanentes, entre ellos deterioro cognitivo, convulsiones y disfunción motora. Incluso con el tratamiento de referencia actual —artesunato parenteral—, la mortalidad en niños africanos se mantiene en torno al 8,5%. El aumento de la resistencia al artesunato en África hace cada vez más urgente la búsqueda de nuevas terapias y biomarcadores pronósticos fiables.

Para investigar tanto el tratamiento como el diagnóstico, el equipo investigador utilizó macacos rhesus (*Macaca mulatta*) infectados con *P. coatneyi*, un modelo de primates no humanos que refleja fielmente la infección por *P. falciparum* en humanos. Dieciocho macacos se dividieron en cinco grupos: controles no infectados, infectados sin tratamiento, y tres grupos infectados que recibieron azul de metileno (AM) por vía intravenosa a dosis de 6, 10 o 17 mg/kg dos veces al día desde el día 7 hasta el día 10 posinfección —la ventana temporal en que los síntomas de MC aparecen con una parasitemia superior al 15%—. Tras la muerte o la eutanasia de los animales, se extrajeron tejidos de tronco encefálico, tálamo, cerebelo, corazón, riñón e hígado para realizar secuenciación de RNA de tejido completo.

El análisis de expresión génica diferencial demostró que el tratamiento con AM revirtió de forma eficaz los efectos transcriptómicos perjudiciales de la infección por *P. coatneyi* en el tronco encefálico. Incluso la dosis más baja (6 mg/kg), iniciada con una parasitemia menor y con una eliminación de parásitos más lenta, logró el éxito terapéutico en los tres animales de ese grupo, con normalización de los signos clínicos en el momento de la eutanasia. Las dosis más altas eliminaron los parásitos con mayor rapidez. La firma transcriptómica del tronco encefálico en los animales infectados sin tratamiento fue sustancialmente distinta de la de los controles no infectados y de la de los animales tratados con AM, lo que pone de manifiesto la grave neuroinflamación y la alteración vascular que se producen en la MC fatal.

Para identificar biomarcadores sanguíneos trasladables a la práctica clínica, el equipo cruzó su conjunto de datos del tronco encefálico con otros dos conjuntos de datos transcriptómicos: sangre de macacos infectados con *P. coatneyi* y sangre humana infectada con *P. falciparum*. Esta comparación tripartita arrojó nueve genes candidatos asociados de forma consistente con la gravedad de la MC a lo largo de especies y compartimentos tisulares. De manera destacada, la mayoría de estos nueve genes se expresa predominantemente en neutrófilos, lo que convierte la sangre periférica en una fuente práctica y mínimamente invasiva para la medición de biomarcadores. Estos candidatos son prometedores como biomarcadores diagnósticos para diferenciar la MC fatal de la no fatal, como marcadores pronósticos de los resultados del tratamiento y como herramientas para monitorizar la eficacia de terapias adyuvantes en ensayos clínicos.

El estudio subraya el valor del modelo de primates con *P. coatneyi* para la investigación preclínica de la MC, y posiciona al AM —ya un compuesto aprobado, económico y ampliamente disponible— como un candidato viable como tratamiento adyuvante de la MC, a la espera de ensayos en humanos. El panel génico asociado a neutrófilos identificado podría validarse rápidamente en cohortes clínicas prospectivas, con el potencial de transformar la forma en que los clínicos clasifican y manejan a los pacientes con malaria grave.