Las moléculas mitocondriales impulsan la inflamación cerebral en la neurodegeneración

La neuroinflamación es una característica definitoria de la mayoría de las principales enfermedades neurodegenerativas; sin embargo, los desencadenantes primarios que activan de forma crónica las células inmunitarias del cerebro siguen siendo poco comprendidos. Esta revisión narrativa de la Universidad de British Columbia Okanagan sintetiza la evidencia sobre una clase de señales de peligro endógenas —los patrones moleculares asociados al daño mitocondrial (mtDAMPs, por sus siglas en inglés)— como moduladores neuroinmunológicos clave en la fisiopatología del sistema nervioso central (SNC).

La revisión aborda sistemáticamente diez mtDAMPs: hemo/hemina, citocromo c (CytC), cardiolipina (CL), adenosín trifosfato (ATP), DNA mitocondrial (mtDNA), factor de transcripción mitocondrial A (TFAM), péptidos N-formilo (NFPs) y los metabolitos del ciclo de los ácidos tricarboxílicos succinato, fumarato e itaconato. Cada molécula se describe en función de su papel mitocondrial normal, sus mecanismos de liberación durante la lesión celular o la muerte regulada, y sus efectos inmunoestimuladores posteriores a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), entre ellos TLR2, TLR4, TLR9, el inflamasoma NLRP3, los receptores purinérgicos P2X y P2Y, los receptores de péptidos formilo y el receptor de succinato GPR91.

Para el citocromo c, el ATP y el TFAM, ya existe evidencia sustancial específica del SNC. El ATP extracelular es el mtDAMP mejor caracterizado en el cerebro: activa los receptores P2X7 de la microglía para desencadenar el ensamblaje del inflamasoma NLRP3 y la liberación de IL-1β, promueve la migración y la fagocitosis microglial a través de los receptores P2Y, y su acumulación está documentada en lesiones de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y traumatismo craneoencefálico. El CytC liberado durante la apoptosis activa la señalización astrocítica y ha sido detectado en concentraciones elevadas en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Alzheimer. El TFAM, cuando se secreta al espacio extracelular, se une a RAGE y TLR9 en microglía y astrocitos, impulsando la producción de citocinas dependiente de NF-κB.

Para otros mtDAMPs —cardiolipina, mtDNA, NFPs, succinato, fumarato e itaconato— la evidencia inmunológica periférica es sólida, pero los datos específicos del SNC son escasos o preliminares. Por ejemplo, el succinato activa el receptor GPR91 en macrófagos periféricos y células dendríticas para promover la producción de IL-1β y TNF, y el itaconato ejerce potentes efectos antiinflamatorios a través de las vías Nrf2 e IκBζ en macrófagos periféricos. Sin embargo, la evidencia directa de estas acciones en microglía o astrocitos sigue siendo limitada. De forma similar, la hemina liberada durante la hemorragia intracerebral activa TLR4 y TLR2 en microglía y astrocitos, desencadena la activación del inflamasoma NLRP3 y causa neurotoxicidad dependiente de la concentración; no obstante, este contexto es en gran medida específico de la hemorragia y no ampliamente neurodegenerativo.

Los autores destacan una laguna de conocimiento crítica y recurrente: la gran mayoría de los estudios mecanísticos utilizan líneas celulares de roedores o glía murina primaria, con muy pocos estudios en células primarias humanas del SNC o tejido post mortem humano, lo que limita la traducibilidad de los hallazgos. También señalan que la mayor parte de la investigación sobre mtDAMPs se ha llevado a cabo en contextos inmunitarios periféricos (sepsis, inflamación estéril, lesión por isquemia-reperfusión) y hacen un llamado a realizar estudios dedicados específicamente al SNC. La revisión concluye que, dado que la disfunción mitocondrial es universal en las enfermedades neurodegenerativas, los mtDAMPs probablemente actúan como amplificadores perpetuos de la neuroinflamación crónica que impulsa la progresión de la enfermedad, lo que convierte las interacciones mtDAMP-PRR en dianas terapéuticas atractivas pero poco exploradas.