El péptido mitocondrial MOTS-c protege las células pancreáticas del envejecimiento para bloquear la diabetes

La diabetes implica la pérdida progresiva de masa y función de las células β pancreáticas, y la senescencia celular —un estado de detención irreversible del crecimiento acompañado de un fenotipo secretor proinflamatorio— es reconocida actualmente como un mecanismo compartido que impulsa tanto la diabetes tipo 1 (T1D) como la diabetes tipo 2 (T2D). La disfunción mitocondrial es una característica distintiva de la senescencia; sin embargo, el papel de los péptidos codificados por las mitocondrias en la senescencia de las células β no había sido investigado.

Este estudio se centró en MOTS-c (mitochondrial ORF of the 12S rRNA type-c), un péptido bioactivo codificado en el genoma mitocondrial que regula la homeostasis metabólica a través de las vías AMPK y mTOR. Los investigadores establecieron primero que la expresión de MOTS-c disminuye con la edad en los islotes pancreáticos a partir de múltiples conjuntos de datos de humanos y ratones, y confirmaron mediante ELISA propio que los niveles circulantes de MOTS-c son significativamente más bajos en pacientes con T2D (n=45, edad media ~65 años) en comparación con controles sanos (n=19, edad media ~29 años).

Utilizando tres modelos murinos complementarios —ratones C57BL/6 envejecidos cronológicamente (de 60 a 90 semanas de edad), ratones C57BL/6 tratados con S961 (un modelo de senescencia específica de células β e hiperglucemia aguda inducido por el antagonista del receptor de insulina S961 mediante bomba osmótica) y ratones NOD (un modelo autoinmune de T1D)—, el equipo demostró que el tratamiento intraperitoneal con MOTS-c (0,5 mg/kg/día) redujo los marcadores canónicos de senescencia, entre ellos γ-H2AX, p16 (Cdkn2a), p21 (Cdkn1a), y las citocinas del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) IL-1β e IL-6. El tratamiento con MOTS-c también mejoró la tolerancia a la glucosa en las pruebas intraperitoneales de tolerancia a la glucosa y preservó la secreción de insulina en todos estos modelos. En los ratones NOD, la combinación de MOTS-c con exendin-4 (un agonista del receptor GLP-1) ofreció una protección aditiva frente al inicio de la diabetes autoinmune.

En cuanto al mecanismo, los análisis transcriptómicos y metabolómicos en islotes pancreáticos y células β Min6 revelaron que MOTS-c modula el eje de transporte aspartato-glutamato —regulando específicamente Slc1a5 (ASCT2, un transportador de glutamina), las isoformas de glutaminasa (Gls1/Gls2) y los componentes del transportador malato-aspartato (Got1, Got2, Mdh1, Mdh2)— para reducir la senescencia dependiente de la glutaminólisis. MOTS-c también mostró efectos no celulares autónomos: los medios condicionados procedentes de islotes tratados con MOTS-c redujeron los marcadores de senescencia en células receptoras de islotes no tratadas, lo que sugiere un mecanismo paracrino.

Estos hallazgos posicionan a MOTS-c como un agente seronoterapéutico prometedor tanto para T1D como para T2D, actuando en sentido ascendente respecto a múltiples vías de senescencia mediante la coordinación de la comunicación mitocondrial-nuclear a través de la señalización peptídica. El trabajo abre un nuevo marco conceptual: que el declive en la producción de péptidos mitocondriales con la edad puede contribuir directamente a la senescencia de las células β y al riesgo de diabetes.