# Mitofagia: El sistema de limpieza celular que impulsa las terapias contra enfermedades y la longevidad

Las mitocondrias son mucho más que fábricas de energía: coordinan el metabolismo de ácidos grasos, la homeostasis del calcio, la señalización por ROS, la inmunidad innata y la muerte celular. Mantener la integridad mitocondrial es, por tanto, esencial no solo para las células individuales, sino también para la salud de los tejidos y del organismo. La mitofagia, la eliminación autofágica selectiva de mitocondrias dañadas, es el principal mecanismo mediante el cual las células preservan dicha integridad, y su desregulación se reconoce hoy como un factor común del envejecimiento y de un espectro de enfermedades extraordinariamente amplio.

Esta exhaustiva revisión de 2026 de Wang, Sun, Li y Auwerx ofrece la síntesis más actualizada sobre los mecanismos de la mitofagia, sus conexiones con diversas enfermedades y las oportunidades terapéuticas que presenta. Los autores diseccionan sistemáticamente las dos vías principales de mitofagia. En la vía dependiente de ubiquitina PINK1–Parkin, la despolarización mitocondrial impide la importación y degradación de PINK1, lo que hace que esta proteína se acumule en la membrana mitocondrial externa (OMM), diamerice y se trans-autofosforile. El PINK1 activado fosforila la ubiquitina en Ser65, reclutando y activando a la E3 ligasa Parkin, que decora las proteínas de la OMM con cadenas de poliubiquitina en un potente bucle de amplificación por retroalimentación positiva. Los receptores de autofagia selectiva —en particular OPTN y NDP52— conectan entonces las mitocondrias ubiquitinadas con la maquinaria de iniciación de la autofagia, mientras que la cinasa TBK1 amplifica aún más la actividad de los receptores. Las vías mediadas por receptores (BNIP3, NIX, FUNDC1, FKBP8 y otros) funcionan de forma independiente de la ubiquitina, interactuando directamente con las proteínas LC3/GABARAP de los autofagosomas, y son especialmente importantes durante la hipoxia, la remodelación mitocondrial del desarrollo (p. ej., la maduración de reticulocitos) y la homeostasis específica de tejido.

Una observación clave de la revisión es que la mitofagia mediada por PINK1–Parkin, si bien predomina en los modelos de cultivo celular, es en gran medida prescindible para la mitofagia basal en la mayoría de los tejidos in vivo —demostrado de forma elegante mediante el ratón reportero mito-QC y estudios en Drosophila— lo que sugiere que múltiples vías paralelas mantienen la calidad mitocondrial de manera dependiente del contexto. La revisión también destaca mecanismos emergentes de eliminación más allá de la macroautofagia clásica, entre ellos las vesículas derivadas de mitocondrias (MDVs), los VDIMs, los SPOTs y la mitocitosis.

La cobertura de enfermedades es extensa. En la neurodegeneración, una mitofagia deficiente permite la acumulación de mitocondrias disfuncionales y de DNA mitocondrial, lo que alimenta la producción de ROS, la neuroinflamación y la proteotoxicidad en las enfermedades de Parkinson, Alzheimer, ELA y Huntington. En las enfermedades cardiovasculares, tanto la mitofagia insuficiente como la excesiva contribuyen al daño por isquemia-reperfusión, la insuficiencia cardíaca y la miocardiopatía. En las enfermedades metabólicas, los defectos en la mitofagia deterioran la función de las células beta pancreáticas, el metabolismo hepático de lípidos y la remodelación del tejido adiposo, vinculando esta vía con la diabetes tipo 2 y la MASLD. El cáncer presenta un papel dual: la mitofagia puede suprimir el inicio tumoral al limitar la inflamación impulsada por DNA mitocondrial, pero los tumores establecidos la cooptan para sobrevivir en condiciones de hipoxia y estrés terapéutico. Las células inmunitarias dependen de la mitofagia para evitar la activación del inflamosoma cGAS–STING y NLRP3 desencadenada por DNA mitocondrial.

Desde el punto de vista terapéutico, los autores catalogan moléculas pequeñas que actúan sobre PINK1, Parkin, USP30 (una deubiquitinasa que antagoniza la mitofagia) y las vías mediadas por receptores, junto con precursores de NAD+, urolotina A, espermidina y el ejercicio como inductores fisiológicos de la mitofagia con prometedores datos preclínicos y clínicos tempranos. Los desafíos principales incluyen los efectos específicos de tejido, la dependencia del contexto en el papel de la mitofagia (protector frente a perjudicial) y la ausencia de biomarcadores validados para ensayos clínicos.