Las pruebas moleculares transforman la forma en que los médicos diagnostican recuentos sanguíneos bajos sin explicación

Las citopenias inexplicadas —reducciones en glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas— son frecuentes en adultos y están cada vez más relacionadas con anomalías moleculares detectables mediante pruebas genómicas modernas. Esta revisión educativa de The Ohio State University, publicada en Hematology: ASH Education Program 2025, sintetiza el conocimiento actual sobre cómo los clínicos deben abordar el estudio de las citopenias desde una perspectiva molecular, con especial énfasis en la hematopoyesis clonal y los síndromes hereditarios de insuficiencia medular.

La hematopoyesis clonal (CH) representa un espectro de estados premalignosc caracterizados por mutaciones somáticas en genes conductores mieloides que surgen en células madre hematopoyéticas. Cuando la CH ocurre sin citopenia manifiesta ni displasia que cumpla los umbrales diagnósticos para síndrome mielodisplásico (MDS) u otras neoplasias mieloides, se denomina CHIP. Cuando están presentes citopenias pero no se cumplen los criterios para MDS, la condición se clasifica como CCUS —una entidad de mayor riesgo—. Los factores clave que determinan el riesgo de progresión maligna incluyen la mutación específica implicada (p. ej., las mutaciones en genes de splicing conllevan mayor riesgo), el número de mutaciones concurrentes y la frecuencia alélica variante (VAF), donde una VAF más alta indica una mayor carga clonal.

Se destacan tres marcos de pronóstico: el Clonal Hematopoiesis Risk Score, el MN-predict y el Clonal Cytopenia Risk Score. Estas herramientas integran perfiles de mutaciones, la VAF y variables clínicas para estimar la probabilidad de progresión hacia una neoplasia mieloide manifiesta, ayudando a los clínicos a decidir la intensidad de la vigilancia y el momento de intervención. Las exposiciones ambientales e iatrogénicas —incluidas la quimioterapia previa, la radioterapia y el tabaquismo— pueden acelerar la evolución clonal y deben considerarse en la evaluación del riesgo.

En los pacientes en quienes se sospecha un IBMFS, el algoritmo diagnóstico difiere sustancialmente. La medición de la longitud de los telómeros es esencial para diagnosticar la disqueratosis congénita y las telomeropatías relacionadas, mientras que el análisis de rotura cromosómica (mediante diepoxibutano o mitomicina C) sigue siendo el estándar de referencia para la anemia de Fanconi. Los paneles de secuenciación germinal exhaustivos pueden identificar mutaciones causales en genes asociados con la anemia de Diamond-Blackfan, el síndrome de Shwachman-Diamond y otros síndromes poco frecuentes. Es importante destacar que el IBMFS puede presentarse en adultos sin las características sindrómicas clásicas, lo que hace valiosa la detección molecular incluso en ausencia de hallazgos extrahematopoyéticos evidentes.

Una vez confirmado el IBMFS, los pacientes requieren vigilancia específica según el síndrome, dado el mayor riesgo de tumores sólidos, leucemia, fibrosis pulmonar, enfermedad hepática y otras complicaciones orgánicas. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) puede estar indicado en casos de insuficiencia medular grave o alto riesgo maligno, aunque con frecuencia son necesarias modificaciones en el régimen de acondicionamiento debido a deficiencias subyacentes en la reparación del DNA. La revisión subraya la necesidad de un manejo multidisciplinario y de una consulta genética temprana en estos casos complejos.