La terapia celular con MSC muestra seguridad y beneficios inmunológicos en la cirrosis hepática avanzada

La cirrosis hepática descompensada (CHD) representa una importante necesidad médica no cubierta, caracterizada por insuficiencia hepática progresiva, inflamación sistémica y una inmunodeficiencia paradójica que en conjunto se denomina disfunción inmunitaria asociada a la cirrosis (DIAC). El trasplante de hígado sigue siendo la única cura, pero la escasez de donantes y los elevados costes lo hacen inaccesible para la mayoría de los pacientes. La terapia con células estromales mesenquimales (CEM) ha surgido como tratamiento candidato gracias a sus propiedades inmunomoduladoras, aunque hasta ahora han faltado estrategias óptimas de dosificación y evidencia mecanicista procedente de ensayos en humanos.

Este estudio llevó a cabo dos ensayos secuenciales de Fase I de escalada de dosis en un solo brazo (Fase Ia: NCT05227846; Fase Ib: NCT05984303) en los que se incluyeron 24 pacientes con CHD entre marzo de 2022 y marzo de 2024. La Fase Ia evaluó infusiones únicas en cuatro cohortes con dosis de 5,0×10⁷, 1,0×10⁸, 1,5×10⁸ y 2,0×10⁸ células mediante un diseño 3+3, con seguimiento en los días 3, 7, 14 y 28. La Fase Ib evaluó posteriormente dos cohortes que recibieron tres dosis semanales de 1,0×10⁸ o 2,0×10⁸ células por infusión. Los pacientes presentaban una puntuación MELD mediana de 12,38 y una puntuación Child-Pugh de 8,12, siendo las etiologías principales la infección por VHB y el consumo de alcohol.

La terapia con CEM demostró un sólido perfil de seguridad: no se observaron eventos adversos graves, toxicidades limitantes de dosis ni reacciones adversas graves e inesperadas en ninguna de las fases hasta el día 28. El único evento destacable fue una erupción cutánea de grado 1 en un paciente, que motivó la incorporación de participantes adicionales en una cohorte según protocolo. Los análisis multiómicos —que integraron secuenciación de RNA a nivel de célula única y citometría de masas (CyTOF)— revelaron que las dosis más altas de CEM producían efectos inmunomoduladores más intensos y consistentes. Un hallazgo crítico fue la identificación de los monocitos MX1+ (positivos para la proteína 1 de resistencia a mixovirus) como mediadores clave de la modulación inmunitaria inducida por las CEM. Estas células mostraron cambios dependientes de la dosis en su abundancia y función, con efectos sostenidos hasta siete días tras el tratamiento pero que disminuían hacia el día 14, lo que proporciona una justificación mecanicista para los intervalos de dosificación semanal.

Las señales clínicas preliminares mostraron mejoras en las puntuaciones Child-Pugh y MELD, en los biomarcadores de función hepática y en las métricas de calidad de vida, con las tendencias más notables en las cohortes de dosis más alta (2,0×10⁸) y de dosis múltiples. Estas señales tempranas, aunque no tienen potencia estadística para evaluar eficacia, sugieren que tanto la intensidad de la dosis como su repetición son relevantes para los resultados terapéuticos.

Este trabajo aporta la primera evidencia sistemática basada en humanos de una relación dosis-respuesta para la inmunomodulación con CEM en la CHD, ofreciendo una base científica para el diseño de ensayos de eficacia de mayor escala. La identificación de los monocitos MX1+ como biomarcador farmacodinámico y mediador mecanicista constituye una contribución novedosa que podría orientar tanto la estratificación de pacientes como el seguimiento del tratamiento en estudios futuros.