La Esclerosis Múltiple Acelera el Envejecimiento Inmunológico en Múltiples Marcadores Biológicos
Un estudio de múltiples biomarcadores encuentra que las personas con EM presentan involución tímica acelerada, expansión de células T senescentes e neuroinflamación vinculada al envejecimiento.
Resumen
Investigadores de España y Australia llevaron a cabo un exhaustivo estudio multicohort que examina cómo el envejecimiento afecta al sistema inmunitario en personas con esclerosis múltiple (PcEM). En una muestra de 110 participantes evaluados en cuanto a poblaciones de células inmunitarias, 150 para la involución tímica y la longitud de los telómeros, y 146 para biomarcadores inflamatorios y de neurodegeneración, descubrieron que las PcEM presentan una inmunosenescencia distintiva y, en ocasiones, acelerada en comparación con controles sanos. Los hallazgos clave incluyeron un aumento de las poblaciones de células T senescentes, una involución tímica más pronunciada en PcEM más jóvenes, un incremento de los marcadores inflamatorios con la edad, y una correlación única entre el marcador de neurodegeneración cadena ligera de neurofilamento (NFL) y las citocinas proinflamatorias IL-6 y TNF-α exclusivamente en PcEM. Estos resultados sugieren que la esclerosis múltiple y el envejecimiento biológico interactúan para agravar la disfunción inmunitaria, con implicaciones significativas para el seguimiento clínico y las decisiones terapéuticas.
Resumen detallado
La esclerosis múltiple (EM) se reconoce cada vez más como una enfermedad de larga duración: casi el 25% de las personas con EM en todo el mundo tienen más de 60 años. A medida que esta población envejece, la convergencia entre la disregulación inmunitaria inducida por la enfermedad y el envejecimiento biológico normal (inmunosenescencia) adquiere una importancia clínica crítica. Este estudio de 2025 realizado por Iribarren-López y colaboradores ofrece una de las caracterizaciones multi-biomarcador más completas de la inmunosenescencia en EM hasta la fecha, con base en tres cohortes independientes y cinco dominios biológicos diferenciados.
El estudio incluyó participantes en un amplio rango de edad (13–100 años), divididos en tres cohortes: una cohorte de PBMCs (n=110; 42 controles sanos, 68 personas con EM), una cohorte de DNA (n=150; 75 controles sanos, 75 personas con EM) y una cohorte de plasma (n=146; 66 controles sanos, 76 personas con EM). Se utilizaron tres paneles de citometría de flujo multicolor para caracterizar subpoblaciones de células inmunitarias, incluyendo linfocitos T, linfocitos B, células NK y monocitos. La involución tímica se estimó mediante círculos de escisión del receptor de células T de unión de señal (sjTRECs) por PCR cuantitativa. La longitud de los telómeros se midió en DNA leucocitario. Los marcadores inflamatorios plasmáticos (IL-6, TNF-α, CRP) y la cadena ligera de neurofilamentos (NFL) se cuantificaron mediante ELISA y Simoa, respectivamente.
En las poblaciones de células inmunitarias, las personas con EM mostraron incrementos relacionados con la edad en las subpoblaciones CD28−CD57+ y CD28+CD57+ tanto en linfocitos CD4+ como CD8+ —marcadores distintivos de senescencia celular—. Estas expansiones fueron más pronunciadas en personas con EM que en controles sanos. Las proporciones de linfocitos B y células NK también mostraron patrones de asociación con la edad distintos entre los grupos. Cabe destacar que el cociente CD4+/CD8+, un marcador clásico de inmunosenescencia, disminuyó con la edad en ambos grupos, aunque la trayectoria difirió en las personas con EM. Las células NK, que son conocidamente más bajas en la EM y desempeñan funciones inmunomoduladoras, mostraron reducciones adicionales relacionadas con la edad específicamente en personas con EM.
La involución tímica, evaluada mediante los niveles de sjTRECs, disminuyó significativamente con la edad en ambos grupos (p<0,001); sin embargo, de forma crucial, las personas más jóvenes con EM presentaron niveles de sjTRECs significativamente más bajos que los controles sanos de edad similar, lo que indica una involución tímica prematura en la EM. Este hallazgo es particularmente relevante porque la producción tímica de linfocitos T naïve es esencial para mantener la diversidad inmunitaria adaptativa; su declive prematuro en la EM podría acelerar el envejecimiento inmunitario y reducir la eficacia de los tratamientos modificadores de la enfermedad.
En cuanto a la inflamación, en consonancia con el concepto de «inflammaging», los niveles plasmáticos de IL-6, TNF-α y CRP mostraron correlaciones positivas significativas con la edad en personas con EM. Los niveles de NFL —un marcador clave de daño axonal y neurodegeneración— estaban elevados en personas con EM en comparación con los controles sanos y correlacionaron positivamente con la edad en ambos grupos. De manera destacada, solo en personas con EM los niveles de NFL correlacionaron significativamente con IL-6 y TNF-α, lo que sugiere un acoplamiento neuroinflamatorio específico de la EM que se intensifica con la edad. La longitud de los telómeros se redujo con la edad en ambos grupos, sin hallarse diferencias significativas entre personas con EM y controles sanos, en contraste con algunos informes previos.
El diseño integrador del estudio constituye su mayor fortaleza, al vincular evidencia celular, molecular y de biomarcadores solubles del envejecimiento en la misma población con enfermedad. Desde una perspectiva clínica, los hallazgos abogan por la monitorización rutinaria de la inmunosenescencia en personas mayores con EM y plantean interrogantes sobre si los tratamientos modificadores de la enfermedad estándar siguen siendo óptimamente eficaces para pacientes que envejecen, cuyo paisaje inmunitario difiere fundamentalmente del de los pacientes más jóvenes en el momento del diagnóstico.
Hallazgos clave
- Younger pwMS showed significantly lower sjTREC levels than age-matched healthy controls, indicating premature thymic involution — a key immunosenescence marker — earlier in the disease course
- Age-related expansion of CD28−CD57+ (terminally senescent) and CD28+CD57+ T cells was observed in both CD4+ and CD8+ compartments in pwMS, at greater magnitudes than in healthy controls
- Plasma IL-6, TNF-α, and CRP all correlated positively with age in pwMS, consistent with inflammaging and worsening chronic low-grade inflammation over the disease course
- NFL (neurofilament light chain) levels were elevated in pwMS versus HC and correlated with age in both groups; critically, NFL correlated with IL-6 and TNF-α exclusively in pwMS, linking neurodegeneration to inflammation in an age-dependent manner
- NK cell proportions showed distinct age-associated declines in pwMS compared to healthy controls, consistent with MS-specific immunoregulatory dysfunction compounded by aging
- Telomere length shortened with age in both pwMS (n=75) and HC (n=75), but without statistically significant differences between the two groups — contrasting with hypotheses of accelerated telomere attrition in MS
- Three independent cohorts (PBMCs n=110, DNA n=150, plasma n=146) spanning ages 13–100 years provided multi-layered, convergent evidence of accelerated and altered immunosenescence in MS
Metodología
Tres cohortes independientes (N total = 406 muestras en el conjunto de las cohortes) se estudiaron de forma transversal, incluyendo controles sanos y personas con EM sin criterios de exclusión basados en la puntuación EDSS, el subtipo de EM ni el tratamiento modificador de la enfermedad. Las poblaciones de células inmunitarias se caracterizaron mediante tres paneles de citometría de flujo multicolor; la involución tímica se evaluó por PCR cuantitativa para sjTRECs; la longitud de los telómeros se midió en DNA leucocitario; y los biomarcadores plasmáticos (IL-6, TNF-α, CRP, NFL) se cuantificaron por ELISA y Simoa. Los análisis estadísticos incluyeron correlaciones de Spearman para las asociaciones entre edad y biomarcadores, así como comparaciones entre grupos con corrección para pruebas múltiples.
Limitaciones del estudio
Se trata de un estudio transversal, lo que impide establecer inferencias causales sobre si la EM impulsa una inmunosenescencia acelerada o si la inmunosenescencia empeora la progresión de la EM con el tiempo. La inclusión de personas con EM bajo diversas terapias modificadoras de la enfermedad sin estratificación por tipo de tratamiento constituye un factor de confusión significativo, ya que muchas DMTs alteran directamente las poblaciones de células inmunitarias. Los autores no declararon conflictos de interés, y el rango de edad de los controles sanos en la cohorte de PBMCs (22–64 años) era más estrecho que el de las personas con EM (18–82 años), lo que podría limitar las comparaciones directas ajustadas por edad.
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