La suplementación con Myo-Inositol Reduce las Convulsiones en una Rara Encefalopatía Epiléptica Infantil

Las Encefalopatías del Desarrollo y Epilépticas (DEE, por sus siglas en inglés) se encuentran entre las afecciones neurológicas más graves y resistentes al tratamiento en la infancia, y se asocian con discapacidad permanente y mortalidad temprana. PLCB1 codifica la fosfolipasa C beta-1, una enzima central en la señalización de fosfoinosítidos. Las variantes de pérdida de función o las deleciones en PLCB1 alteran la cascada de fosfato de inositol corriente abajo, agotando el myo-inositol intracelular y extracelular en las sinapsis. El fundamento de la suplementación se basa en la idea de que restablecer el myo-inositol sináptico podría reestablecer la dinámica normal de membrana y reducir la hiperexcitabilidad neuronal patológica característica de las DEE.

El caso clínico se centra en un niño diagnosticado con DEE relacionada con PLCB1 que no había respondido a múltiples fármacos antiepilépticos estándar. El equipo de investigación del Boston Children's Hospital inició una suplementación entérica crónica con myo-inositol como terapia complementaria. Los niveles de myo-inositol se monitorizaron de forma seriada en tres compartimentos —plasma, orina y LCR— mediante dilución de isótopos estables con cromatografía de gases/espectrometría de masas con monitoreo de iones seleccionados (GC/MS), un método analítico altamente sensible y cuantitativo. La estructura y función cerebrales se evaluaron longitudinalmente mediante espectroscopía por resonancia magnética (MRS), resonancia magnética estructural y registros de EEG, lo que proporcionó una imagen multimodal de la respuesta al tratamiento.

El tratamiento fue bien tolerado sin eventos adversos reportados durante el período de seguimiento, cumpliendo con los requisitos de seguridad alineados con la FDA. Clínicamente, el paciente mostró una reducción significativa de la carga epiléptica junto con una estabilización radiográfica de la atrofia cerebral —un resultado que fue más pronunciado durante el primero y segundo año de vida, cuando el cerebro se encuentra en su etapa de mayor plasticidad y vulnerabilidad—. Los niveles de myo-inositol en el LCR aumentaron con la suplementación, lo que indica que la administración entérica puede atravesar con éxito la barrera hematoencefálica o la vía del plexo coroideo para elevar las concentraciones en el sistema nervioso central, un hallazgo farmacocinético no trivial para esta molécula hidrófila.

Para fundamentar mecánicamente el fundamento del tratamiento, el equipo empleó un modelo murino knockout de Slc5a3 —ratones sin el gen del cotransportador 2 de sodio/myo-inositol, que es esencial para el transporte de inositol en el sistema nervioso central—. Las crías knockout nacidas de madres portadoras no tratadas mueren en el período perinatal. Cuando se administró suplementación con myo-inositol a ratones portadores de Slc5a3 durante la gestación, el contenido de myo-inositol en el LCR de las crías knockout aumentó de forma mensurable y, de manera crucial, esta intervención previno su muerte. Este hallazgo preclínico proporciona un sólido respaldo mecanístico a la hipótesis de que el myo-inositol sináptico extracelular desempeña un papel esencial —y previamente subestimado— en el desarrollo cerebral y la supervivencia prenatal y posnatal temprana.

El mecanismo propuesto vincula el myo-inositol con la regulación del potencial de membrana: la molécula podría contribuir a mantener un estado hiperpolarizado de tipo fetal en las neuronas en desarrollo, elevando así el umbral para la activación patológica. Esto es conceptualmente distinto de los mecanismos convencionales de los fármacos antiepilépticos (bloqueo de canales de sodio, potenciación GABAérgica, etc.) y representa una estrategia terapéutica potencialmente ortogonal. Los autores argumentan que esto es particularmente relevante en la primera infancia, cuando la excitabilidad neuronal es intrínsecamente elevada y cuando las crisis epilépticas asociadas a las DEE son más devastadoras y refractarias. Dada la buena tolerabilidad, la formulación accesible y los datos preclínicos favorables, los autores hacen un llamado a la realización de ensayos clínicos prospectivos con myo-inositol a dosis altas en lactantes con encefalopatía epiléptica grave, en particular en aquellos con vías de señalización de fosfoinosítidos alteradas.