NAD+ y los ritmos circadianos están profundamente vinculados en la demencia — Esto es lo que sabemos

Las alteraciones del sueño y del ritmo circadiano se encuentran entre las manifestaciones más tempranas y generalizadas de la demencia; sin embargo, los mecanismos moleculares que vinculan estas alteraciones con la neurodegeneración aún no se comprenden completamente. Esta revisión de 2026 publicada en <em>Alzheimer's & Dementia</em>, liderada por Zhang y colaboradores de instituciones de Noruega, China, Corea del Sur y Estados Unidos, propone que el deterioro progresivo del NAD+ —un cofactor metabólico esencial— y la desintegración de la arquitectura del ritmo circadiano conforman un ciclo de retroalimentación positiva que acelera el deterioro cognitivo en los distintos subtipos de demencia.

Los autores comienzan trazando el mapa del reloj circadiano molecular, centrado en el heterodímero CLOCK-BMAL1, que impulsa la transcripción de los genes <em>Period</em> (PER) y <em>Cryptochrome</em> (CRY) a través de elementos E-box, generando el bucle de retroalimentación transcripción-traducción (TTFL) de aproximadamente 24 horas. El NAD+ intersecta este sistema en múltiples nodos. La enzima NAMPT, que limita la velocidad de la vía de recuperación del NAD+, es en sí misma un gen controlado por el reloj circadiano, lo que genera una oscilación circadiana en la disponibilidad de NAD+. SIRT1, una deacetilasa dependiente de NAD+, deacetila las proteínas BMAL1 y PER para regular la transcripción del reloj. Por su parte, PARP1 consume NAD+ para ribosilar CLOCK y modular su actividad transcripcional, mientras que CD38 —una de las principales enzimas degradadoras de NAD+— está regulada transcripcionalmente por el receptor nuclear REV-ERBα, controlado por el reloj, a través de la supresión de NFIL3.

En la demencia, este acoplamiento bidireccional se deteriora. Los niveles de NAD+ disminuyen con el envejecimiento y la neurodegeneración debido a la reducción de la actividad de NAMPT, el aumento de la activación de PARP1 (impulsado por el estrés oxidativo y el daño al DNA) y la elevación de la expresión de CD38. La reducción de NAD+ deteriora la actividad de SIRT1, lo que conduce a una hiperacetilación de BMAL1 y a una alteración de la ritmicidad de los genes del reloj. Al mismo tiempo, la pérdida de neuronas del núcleo supraquiasmático (SCN) debilita la señal circadiana, reduciendo la amplitud de la expresión de NAMPT impulsada por el reloj y agotando aún más el NAD+. La revisión abarca múltiples subtipos de demencia —enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y demencia vascular— y demuestra que las alteraciones circadianas y del sueño se manifiestan de forma diferente en cada una, pero comparten vulnerabilidades moleculares comunes relacionadas con el NAD+.

Desde el punto de vista terapéutico, los autores evalúan tanto estrategias farmacológicas como basadas en el estilo de vida. Los precursores de NAD+ —nicotinamida ribósido (NR) y nicotinamida mononucleótido (NMN)— han mostrado resultados prometedores en modelos preclínicos para restaurar la amplitud circadiana y mejorar la cognición; se citan varios ensayos clínicos en curso en humanos (NCT05040321, NCT04430517, NCT06971224, NCT05500170, NCT04070378). Los inhibidores de PARP1 y los inhibidores de CD38 (p. ej., apigenina, 78c) representan enfoques complementarios para reducir el consumo de NAD+. En cuanto al estilo de vida, la exposición programada a luz brillante, el ejercicio aeróbico estructurado y la alimentación con restricción horaria pueden reforzar el arrastre circadiano e incrementar la actividad de NAMPT, ofreciendo complementos accesibles y de bajo riesgo a la farmacoterapia.

La revisión señala con cuidado que muchas de las interacciones moleculares propuestas —en particular los vínculos directos entre la señalización de NAD+ y componentes específicos del TTFL en tejido cerebral humano— siguen siendo correlativas o inferidas a partir de modelos animales. La causalidad en humanos no está establecida en su mayor parte. No obstante, la síntesis ofrece un marco mecanístico detallado y una justificación convincente para la realización de ensayos clínicos dirigidos al eje NAD+-circadiano en la prevención y el tratamiento de la demencia.