Los potenciadores de NAD+ podrían empeorar las enfermedades cardíacas a pesar de sus afirmaciones antienvejecimiento
Las dosis altas de nicotinamide riboside aumentaron las placas ateroscleróticas y la inflamación en ratones, lo que pone en duda la seguridad de los suplementos de NAD+.
Resumen
Los investigadores evaluaron si los suplementos que potencian el NAD+ protegen contra las enfermedades cardiovasculares en ratones con predisposición a la aterosclerosis. Contrariamente a lo esperado, dosis altas de nicotinamida ribósido (NR) aumentaron las placas arteriales y la inflamación sistémica en lugar de ofrecer protección. El estudio encontró que NR desvió el metabolismo celular de las vías beneficiosas de las sirtuinas hacia las vías inflamatorias del CD38, lo que plantea importantes interrogantes sobre la seguridad de los populares suplementos de NAD+ para la salud cardiovascular.
Resumen detallado
Este estudio cuestiona la creencia generalizada de que los suplementos que elevan NAD+ proporcionan protección cardiovascular. Los investigadores estudiaron si el nicotinamida ribósido (NR), un popular suplemento precursor de NAD+, podría prevenir la aterosclerosis en ratones knockout de apolipoproteína E, un modelo estándar para el estudio de enfermedades cardíacas.
El equipo alimentó a ratones macho de 8 semanas de edad con una dieta alta en colesterol durante 12 semanas, con tres dosis diferentes de NR: ninguna (NR−), 1,2 g/kg de dieta (NR+) y 2,4 g/kg de dieta (NR++). Se midieron la formación de placa arterial, los marcadores de inflamación y las vías metabólicas. Sorprendentemente, la dosis más alta de NR aumentó las lesiones de placa en secciones de la raíz aórtica y elevó los niveles plasmáticos de las citocinas inflamatorias TNFα e IL-6. El colesterol LDL y los triglicéridos también aumentaron con la dosis alta de NR.
De manera destacada, los niveles hepáticos y plasmáticos de NAD+ no cambiaron a pesar de la suplementación, pero sí aumentó el metabolito derivado 4PY, un compuesto recientemente asociado con riesgo cardiovascular en humanos. El estudio reveló que la suplementación con NR redujo los niveles beneficiosos de SIRT1 y de receptores de lipoproteínas, al tiempo que aumentó CD38, una enzima que compite con las sirtuinas por el NAD+. En macrófagos cultivados, niveles elevados de NR incrementaron los marcadores inflamatorios CD38 y CD86.
Estos hallazgos sugieren que los precursores de NAD+ en dosis altas podrían, paradójicamente, perjudicar la salud cardiovascular al desviar el metabolismo de las vías protectoras de las sirtuinas hacia las vías inflamatorias de CD38. Los resultados coinciden con datos de ensayos clínicos que muestran que la niacina, precursora de NAD+, no logró reducir los eventos cardiovasculares en el ensayo AIM-HIGH, a pesar de mejorar los perfiles de colesterol. Los autores recomiendan precaución con los potenciadores de NAD+ en pacientes con aterosclerosis.
Hallazgos clave
- High-dose NR (2.4 g/kg diet) increased atherosclerotic plaque lesions in aortic root sections compared to controls
- Plasma TNFα and IL-6 inflammatory cytokines were elevated in the highest NR dose group
- LDL cholesterol levels were highest in the NR++ group, with triglycerides also significantly increased vs NR+ group
- Liver and plasma NAD+ concentrations remained unchanged despite NR supplementation across all doses
- The NAD+ metabolite 4PY increased with NR supplementation, a compound linked to cardiovascular risk
- SIRT1 and lipoprotein receptors (LDLR, LRP1) decreased while CD38 increased in liver tissue with high-dose NR
- In macrophages treated with oxidized LDL, high NR levels increased inflammatory markers CD38 and CD86
Metodología
Estudio controlado con ratones macho knockout de apolipoproteína E de 8 semanas de edad, alimentados con una dieta alta en colesterol durante 12 semanas con tres dosis de NR (0, 1,2, 2,4 g/kg de dieta). Los investigadores midieron las placas ateroscleróticas mediante tinción Oil Red O, las citocinas plasmáticas mediante ELISA y la expresión de proteínas mediante Western blot. Los estudios in vitro adicionales utilizaron macrófagos RAW264.7 y células de médula ósea tratadas con LDL oxidado y NR. El análisis estadístico empleó pruebas de Kruskal-Wallis y ANOVA de una vía con comparaciones post hoc de Tukey.
Limitaciones del estudio
Estudio realizado únicamente en ratones macho, lo que limita su generalización a hembras y humanos. El modelo de aterosclerosis (ratones knockout de Apoe) puede no representar completamente la progresión de la enfermedad en humanos. Los investigadores señalaron que los niveles de NAD+ no aumentaron a pesar de la suplementación, lo que sugiere posibles problemas de biodisponibilidad o metabolismo que pueden diferir en humanos. No se evaluaron los efectos a largo plazo más allá de las 12 semanas.
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