La deficiencia de NAD+ desencadena una falsa alarma viral a través de la fuga de DNA mitocondrial

NAD es una coenzima fundamental que sostiene el metabolismo energético, la reparación del DNA y la señalización celular; sus niveles disminuyen con el envejecimiento y en numerosas enfermedades. Aunque la depleción aguda de NAD (generalmente mediante la inhibición farmacológica de NAMPT) ha sido ampliamente estudiada, las consecuencias celulares de una deficiencia crónica y gradual de NAD —más representativa del envejecimiento y la deficiencia nutricional— eran poco comprendidas.

Para modelar la depleción crónica de NAD, investigadores de Mayo Clinic cultivaron fibroblastos murinos NIH3T3 en medios desprovistos de nicotinamida (NAM), el principal precursor de NAD, utilizando suero bovino fetal dializados para eliminar el NAM residual del medio. En dos días, el NAD+ intracelular cayó a aproximadamente el 10% de los niveles control, y hacia el día 12 era casi indetectable. Los metabolitos relacionados con NAD de manera más amplia —incluyendo NMN, NR, NAM y ADPR— se redujeron de forma sustancial. De manera destacada, las células sobrevivieron hasta 28 días en estas condiciones sin apoptosis, necrosis ni senescencia significativas, aunque su tasa de proliferación disminuyó progresivamente. Los niveles de ATP cayeron a aproximadamente el 60% de los controles, lo que indica una compensación metabólica parcial.

El hallazgo más llamativo fue que la depleción crónica de NAD desencadenó un programa robusto de expresión génica inflamatoria dependiente de interferón, similar a la respuesta a una infección viral. El análisis transcriptómico reveló una fuerte regulación al alza de los genes estimulados por interferón (ISGs) y las vías de señalización de interferón de tipo I. En cuanto al mecanismo, la depleción de NAD provocó disfunción mitocondrial —que incluye reducción de la capacidad respiratoria de reserva y la respiración mitocondrial máxima, junto con glucólisis deteriorada— y un aumento de la masa mitocondrial. Este estrés mitocondrial condujo a la filtración citosólica de DNA mitocondrial (mtDNA) a través de canales VDAC1 oligomerizados. El mtDNA liberado fue detectado como una señal de peligro por cGAS citosólico, lo que activó STING y la expresión génica de interferón corriente abajo. El bloqueo de la oligomerización de VDAC1 con VBIT-4, la inhibición de STING con H-151, o el agotamiento del mtDNA celular eliminaron por completo la respuesta de interferón inducida por la depleción de NAM, confirmando la cadena causal: depleción de NAD → estrés mitocondrial → liberación de mtDNA mediada por VDAC1 → activación de cGAS-STING → respuesta de interferón.

Estos resultados se reprodujeron en fibroblastos pulmonares humanos IMR90 y células estromales humanas HS5, lo que indica que el fenómeno no es específico de especie ni de tipo celular. Los autores también observaron una regulación compensatoria al alza de las enzimas de síntesis de NAD (NAMPT, NMNAT3) y el transportador de nucleósidos ENT2, mientras que las enzimas consumidoras de NAD CD38, CD157 y SIRT3 fueron reguladas a la baja. El perfil metabolómico confirmó una amplia reprogramación metabólica bajo la depleción crónica de NAD.

Estos hallazgos son significativos porque el declive de NAD es una característica bien documentada del envejecimiento y las enfermedades crónicas, y el eje cGAS-STING-interferón es reconocido cada vez más como un impulsor del inflammaging. El estudio proporciona un vínculo mecanístico directo entre la deficiencia de NAD y la inflamación estéril, e identifica a VDAC1, cGAS y STING como posibles dianas terapéuticas para condiciones en las que el declive de NAD contribuye a la patología.