El daño nervioso causado por tumores bloquea la inmunoterapia — Así es como se puede solucionar

La inmunoterapia de punto de control dirigida a PD-1 ha transformado el tratamiento del cáncer; sin embargo, una gran proporción de pacientes no responde o desarrolla resistencia. Comprender los mecanismos detrás de esta resistencia es uno de los desafíos más urgentes de la oncología. Este estudio de referencia publicado en Nature en 2025 identifica la lesión de nervios periféricos inducida por el cáncer como un nuevo mecanismo de resistencia a anti-PD-1 con relevancia clínica.

El equipo de investigación, integrado por especialistas del MD Anderson Cancer Center, el Karolinska Institutet, la Queen's University y otras instituciones, se centró principalmente en el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (HNSCC) y el melanoma, dos tipos de cáncer conocidos por la invasión perineural. Los investigadores demostraron que los tumores dañan físicamente los nervios periféricos circundantes, activando una respuesta estereotipada a la lesión nerviosa. Esta respuesta implica la regulación al alza de programas de reparación nerviosa —incluida la desdiferenciación de células de Schwann y las vías de regeneración axonal— que, paradójicamente, crean un microambiente tumoral (TME) profundamente inmunosupresor.

En cuanto al mecanismo, se encontró que los nervios lesionados secretan señales —entre ellas neuropéptidos y patrones moleculares asociados al daño— que polarizan a los macrófagos asociados al tumor hacia un fenotipo inmunosupresor y excluyen físicamente a los linfocitos T citotóxicos CD8+ del núcleo tumoral. La secuenciación de RNA de célula única en tumores humanos confirmó que las firmas génicas de alta lesión nerviosa se correlacionaron con la exclusión de células T, la inmunosupresión por macrófagos y las respuestas clínicas desfavorables a la terapia anti-PD-1 en múltiples cohortes de pacientes. La transcriptómica espacial permitió además mapear la comunicación neuro-inmune dentro del TME, revelando que las señales de lesión nerviosa crean nichos inmunosupresores localizados.

De manera crucial, el equipo demostró que intervenir en este eje de lesión nerviosa puede restaurar la sensibilidad a la inmunoterapia. En modelos murinos, el bloqueo farmacológico de la señalización asociada a la lesión nerviosa —o los enfoques genéticos orientados a promover la regeneración nerviosa en lugar del estado inmunosupresor vinculado a la reparación— mejoró significativamente la eficacia de anti-PD-1 y el control tumoral. Estas intervenciones desplazaron la polarización de los macrófagos hacia fenotipos proinflamatorios y permitieron una infiltración robusta de células T. La combinación de estrategias dirigidas al nervio con anti-PD-1 produjo respuestas antitumorales sinérgicas que ninguno de los dos enfoques logró por separado.

Las implicaciones clínicas son sustanciales. La invasión perineural es una característica patológica frecuente en el HNSCC, el melanoma y otros tumores sólidos, y los pacientes que la presentan suelen tener peores pronósticos y respuestas más pobres a la inmunoterapia. Este estudio ofrece una explicación mecanística para esa observación clínica y, de manera importante, identifica dianas terapéuticas accionables. El eje neuro-inmune —específicamente las señales liberadas por los nervios dañados por el cáncer— representa una nueva clase de mecanismo de resistencia a la inmunoterapia que podría abordarse con agentes existentes o novedosos para ampliar la población de pacientes que se benefician del bloqueo de puntos de control.