Los inflamasomas neuronales impulsan tanto la homeostasis cerebral como la neurodegeneración

**Por qué es importante** La neurodegeneración y las lesiones del SNC imponen enormes cargas sociales, pero los mecanismos inmunitarios que impulsan la pérdida neuronal progresiva siguen siendo incomprendidos en su totalidad. Esta revisión exhaustiva reenmarca a las neuronas —consideradas durante mucho tiempo como blancos pasivos de la actividad inmunitaria— como orquestadoras activas de la inmunidad innata del SNC a través de complejos inflamasoma. Comprender cuándo estos complejos protegen frente a cuándo destruyen podría abrir nuevas ventanas terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el TBI, el ictus y la ELA.

**Qué se estudió** De Rivero Vaccari y Keane sintetizan un amplio conjunto de literatura sobre la biología del inflamasoma neuronal, que abarca el ensamblaje canónico de complejos (NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2), los mecanismos de activación upstream (PAMPs, DAMPs, HAMPs), los cofactores reguladores específicos de cada tipo celular y las consecuencias downstream, incluyendo la piroptosis y la secreción de citocinas. También revisan los roles homeostáticos basales —remodelación sináptica, señalización mediada por exosomas— y los datos emergentes sobre biomarcadores y tratamientos procedentes de estudios en humanos.

**Hallazgos clave** NLRP1 fue el primer sensor de inflamasoma confirmado en neuronas del SNC y se encuentra regulado al alza en TBI, ictus, neuronas hipocampales y corticales en estadios tempranos de la enfermedad de Alzheimer, y durante la regeneración axonal. Las redes de canales iónicos (Panx1/P2X4R/P2X7R; ejes canal ASIC-BK) actúan como reóstatos upstream que modulan los umbrales del inflamasoma neuronal en respuesta al K⁺ extracelular, el ATP y la acidosis —mecanismos distintos a los de los macrófagos—. La proteína adaptadora ASC forma especks de tipo priónico que co-siembran con amiloide-β, tau fosforilada y α-sinucleína, amplificando la agregación y propagando la patología. En cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson, ASC y NLRP1 colocalizan con los cuerpos de Lewy de α-sinucleína. El anticuerpo anti-ASC IC100 inhibe la activación del inflamasoma inducida por especks de ASC derivados de pacientes con EP. XIAP se asocia con el complejo NLRP1 en neuronas; su escisión inducida por lesión reduce el umbral para la activación de caspasa-1. Los estudios de biomarcadores muestran niveles elevados de NLRP1, ASC y caspasa-1 en LCR de pacientes con TBI, correlacionados con los resultados a largo plazo, así como ASC sérica elevada en deterioro cognitivo leve y EA.

**Implicaciones** Los inflamasomas neuronales no son meros espectadores de daño colateral; su actividad basal contribuye a la fisiología normal del cerebro, incluida la plasticidad sináptica y la comunicación mediada por exosomas. La escalada patológica —impulsada por agregados proteicos, señales de lesión o estrés crónico— convierte esta maquinaria homeostática en un motor inflamatorio de autaamplificación. ASC emerge como la diana terapéutica más abordable debido a su papel central de andamiaje, sus conformaciones específicas según el tipo celular y su potencial como biomarcador extracelular. Múltiples agentes farmacológicos dirigidos a componentes del inflamasoma (MCC950, IC100, probenecid, VX-765) muestran eficacia en modelos animales y humanos de enfermedades del SNC.

**Advertencias** La mayoría de los datos mecanísticos proceden de modelos en roedores o cultivos neuronales in vitro; la validación en humanos se limita a estudios de biomarcadores y post mortem. Si la actividad basal del inflamasoma neuronal es uniformemente beneficiosa o dependiente del contexto según la región cerebral y la edad sigue sin resolverse. La especificidad terapéutica —dirigirse a los inflamasomas neuronales frente a los gliales— representa un desafío traslacional significativo.