Nueva tecnología de mapeo dual lee la actividad génica y el estado de la cromatina en tejido intacto

Comprender cómo se organiza la regulación génica en el espacio tisular es un desafío fundamental en biología y medicina. El epigenoma —que comprende la accesibilidad de la cromatina y las modificaciones de histonas— controla directamente qué genes se expresan en qué células. Las alteraciones de este paisaje regulatorio subyacen al envejecimiento, la neurodegeneración y el cáncer. Hasta ahora, las herramientas de genómica espacial capturaban en gran medida una sola capa molecular a la vez, lo que limitaba la capacidad de conectar el estado regulatorio con la producción transcripcional en un contexto tisular.

Investigadores de la Universidad de Yale han desarrollado dos protocolos complementarios —spatial-ATAC-RNA-seq y spatial-CUT&Tag-RNA-seq— que perfiles conjuntamente el transcriptoma y el epigenoma a escala genómica, preservando al mismo tiempo la organización espacial del tejido. Ambos métodos comienzan con la fijación del tejido, la permeabilización y la transcripción inversa in situ para capturar RNA. Spatial-ATAC-RNA-seq utiliza la transposasa Tn5 para identificar regiones de cromatina abierta y accesible. Spatial-CUT&Tag-RNA-seq, en cambio, emplea anticuerpos dirigidos contra modificaciones específicas de histonas, seguidos de una tagmentación con Tn5 fusionada a Proteína A para marcar dichas regiones.

Una innovación clave es el uso de un dispositivo microfluídico que distribuye dos conjuntos ortogonales de códigos de barras de oligonucleótidos a lo largo del tejido, creando un mosaico de píxeles indexados espacialmente con una resolución cercana a la de célula única. Esto permite asignar a cada molécula capturada —ya sea RNA o un fragmento de cromatina— una ubicación física precisa dentro de la sección de tejido.

Los datos multimodales resultantes permiten mapear simultáneamente los paisajes transcriptómico y epigenómico, ofreciendo una visión sin precedentes de la heterogeneidad tisular, los programas regulatorios específicos de cada tipo celular y la regulación génica organizada espacialmente. Esto es especialmente relevante para la investigación del envejecimiento, donde la deriva epigenómica y los estados alterados de la cromatina son características distintivas de la senescencia celular y la disfunción tisular.

Al tratarse de un artículo de protocolos, el estudio presenta una guía procedimental detallada en lugar de nuevos descubrimientos biológicos. El pleno potencial de estos métodos dependerá de las plataformas de integración computacional y de su aplicación a modelos de tejidos enfermos y envejecidos.