Nuevo biomarcador de glicanos detecta la gangliosidosis GM1 con precisión perfecta y monitoriza la terapia génica

La gangliosidosis GM1 es una enfermedad neurodegenerativa rara, progresiva e incurable en la actualidad, causada por mutaciones en el gen *GLB1*, que codifica la β-galactosidasa lisosomal. La deficiencia enzimática provoca la acumulación tóxica de gangliósido GM1 y glucoconjugados relacionados en las neuronas. El diagnóstico actual depende de ensayos de actividad enzimática y secuenciación genética, ninguno de los cuales ofrece una lectura dinámica de la carga de enfermedad ni de la respuesta al tratamiento — una brecha crítica a medida que las terapias génicas ingresan a ensayos clínicos.

Este estudio evaluó sistemáticamente H3N2b, un glucano pentasacárido que se acumula cuando hay deficiencia de β-galactosidasa, como biomarcador cuantitativo en tres matrices biológicas. Mediante un ensayo de LC-MS/MS rigurosamente validado y conforme con las directrices bioanaliticas de la FDA, el equipo midió H3N2b en plasma (47 pacientes, 277 controles), orina (47 pacientes, 272 controles) y LCR (34 pacientes, 177 controles). Las muestras se obtuvieron de un estudio de historia natural (NCT00029965) y de un ensayo de terapia génica AAV9/GLB1 de Fase 1/2 (NCT03952637).

El rendimiento diagnóstico fue excepcional en las tres matrices. En plasma, un punto de corte de 6,2 ng/mL proporcionó una sensibilidad del 100% y una especificidad del 100%. La orina (punto de corte de 0,65 ng/μg de creatinina) arrojó una sensibilidad del 99,3% y una especificidad del 100%. El LCR (punto de corte de 5,1 ng/mL) alcanzó una sensibilidad del 98,9% y una especificidad del 100%. Los niveles de H3N2b se correlacionaron con la gravedad clínica — los pacientes con la forma infantil mostraron las concentraciones más elevadas, seguidos por los subtipos tardío-infantil y juvenil — lo que sugiere que el biomarcador refleja la carga de sustrato subyacente. Es importante destacar que ni la edad ni el sexo del paciente influyeron en los niveles de H3N2b, lo que simplifica su interpretación en poblaciones de pacientes diversas.

En los participantes que recibieron terapia génica *GLB1* mediada por AAV9 por vía intravenosa, las concentraciones de H3N2b en plasma, orina y LCR disminuyeron tras el tratamiento, de forma paralela al aumento de la actividad de la enzima β-galactosidasa. Este acoplamiento farmacodinámico convierte a H3N2b en un criterio de valoración sustituto convincente para monitorizar la corrección bioquímica en los ensayos terapéuticos en curso y futuros. Un análisis comparativo limitado con otros trastornos de almacenamiento lisosomal (incluidos Fabry, Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs y varios tipos de MPS) encontró valores de H3N2b generalmente por debajo de los puntos de corte diagnósticos de GM1, lo que ofrece evidencia preliminar de especificidad, aunque este análisis estuvo limitado por tamaños de muestra pequeños y la ausencia de algunos tipos de trastornos.

Estos hallazgos proporcionan la validación clínica transversal más completa de H3N2b hasta la fecha en múltiples matrices, y respaldan su uso tanto como herramienta diagnóstica complementaria — especialmente cuando los ensayos enzimáticos son ambiguos o las variantes genéticas son inciertas — como marcador farmacodinámico sensible para el seguimiento de la respuesta terapéutica en la gangliosidosis GM1.