Se descubre que las variantes de señalización Notch causan el 5% de los casos inexplicados de hipotiroidismo congénito

El hipotiroidismo congénito (HC) es una de las causas prevenibles más frecuentes de discapacidad intelectual en recién nacidos. La detección temprana mediante programas de cribado neonatal permite el tratamiento con terapia de reemplazo hormonal tiroideo; sin embargo, identificar la causa genética subyacente sigue siendo difícil en aproximadamente la mitad de todos los casos. Sin un diagnóstico molecular, las posibilidades de un tratamiento personalizado y de asesoramiento familiar son limitadas.

Este estudio llevó a cabo la primera evaluación genética a gran escala de variantes en la vía de señalización Notch en pacientes con HC. Los investigadores realizaron secuenciación de exoma completo en 781 pacientes chinos no emparentados. Tras identificar variantes en genes causales conocidos en 364 pacientes, los 417 casos sin resolución genética restantes fueron evaluados en 77 genes de la vía Notch.

Se identificaron variantes bialélicas (de dos copias) en 11 genes de la vía Notch —incluyendo NOTCH3, SPEN, NCOR2 y MAMLD1— en 21 pacientes. Para validar la patogenicidad, los investigadores emplearon modelos de knockdown con morfolinos en pez cebra, que mostraron reducción en la expresión de tiroglobulina, morfología tiroidea anormal, TSH elevada y niveles disminuidos de T4. Desde el punto de vista clínico, estos pacientes presentaron valores iniciales más altos de T4 libre en comparación con un grupo de referencia con variantes en DUOX2, lo que sugiere una presentación inicial más leve; no obstante, requirieron dosis significativamente más altas de reemplazo con levothyroxine a lo largo del tiempo.

Estos hallazgos sugieren que la señalización Notch, bien establecida en la organogénesis tiroidea en modelos animales, desempeña un papel relevante en el desarrollo y la función del tiroides en humanos. Las variantes en Notch podrían explicar aproximadamente el 5% de los casos de HC sin causa genética identificada —una fracción modesta, pero con importancia clínica.

Para los clínicos, la implicación principal es que los pacientes con HC de etiología desconocida deberían considerarse potencialmente candidatos al cribado de variantes en la vía Notch, y aquellos en quienes se identifiquen estas variantes podrían requerir un seguimiento más estricto del reemplazo hormonal, a pesar de una presentación inicial engañosamente leve. La incorporación de estos 11 genes en paneles genéticos más amplios podría mejorar el rendimiento diagnóstico y personalizar el tratamiento.