Nucleofagia: Cómo las células se comen su propio núcleo para combatir el envejecimiento y la enfermedad

El núcleo es el centro de control de la célula: alberga el material genético y dirige el crecimiento, el metabolismo, la síntesis de proteínas y la división celular. Mantener la integridad nuclear es, por tanto, esencial para la salud celular y del organismo. Cuando los componentes nucleares se dañan o pierden funcionalidad, su acumulación puede desencadenar inestabilidad genómica, inflamación y enfermedad. La nucleofagia —la degradación autofágica selectiva de material nuclear— ha surgido como un mecanismo crítico de control de calidad, aunque sus mecanismos en mamíferos no habían sido completamente caracterizados hasta hace poco.

Esta revisión de 2025, publicada en Autophagy, ofrece una síntesis exhaustiva de la nucleofagia en mamíferos, abarcando sus procesos moleculares, la maquinaria de selección de carga y las vías de regulación. Los autores describen cómo el material nuclear —incluidas las laminas (proteínas estructurales de la envoltura nuclear), el regulador de longevidad SIRT1, las histonas, los entrecruzamientos DNA-proteína (como los complejos de escisión de TOP1), los micronúcleos y los fragmentos de cromatina— es reconocido y entregado a la maquinaria autofágica para su degradación. Receptores y adaptadores clave que poseen motivos de interacción con LC3 (LIR) facilitan la captura selectiva de la carga nuclear. La revisión también analiza el papel del complejo ESCRT en la integridad de la envoltura nuclear y la interacción entre la nucleofagia y otras vías de control de calidad, incluida la autofagia mediada por chaperonas (CMA).

La regulación de la nucleofagia está vinculada a las principales redes de señalización celular. MTORC1 suprime la autofagia en condiciones de abundancia de nutrientes, mientras que AMPK la promueve bajo situaciones de estrés. La revisión describe cómo el estrés genotóxico, el daño al DNA y la ruptura de la envoltura nuclear actúan como desencadenantes de las respuestas nucleofágicas. Las señales reguladoras anteriores, incluidas las de las vías PI3K-PtdIns3P y los complejos de proteínas ATG, se analizan en el contexto de la selección de carga nuclear.

Desde una perspectiva de enfermedad, los autores evalúan sistemáticamente la nucleofagia deteriorada en múltiples patologías. En el cáncer, la nucleofagia disfuncional puede tanto suprimir como promover la tumorigénesis según el contexto: por ejemplo, la eliminación de micronúcleos mediante nucleofagia puede limitar la inestabilidad genómica, mientras que algunas células tumorales aprovechan las vías autofágicas para sobrevivir. En la neurodegeneración, incluidas las afecciones relacionadas con la atrofia dentatorubropalidoluisiana (DRPLA), la acumulación de proteínas nucleares dañadas debida a una nucleofagia deteriorada acelera la patología. Los trastornos autoinmunitarios pueden surgir cuando los restos nucleares evaden la degradación y activan la respuesta inmunitaria innata. La revisión también aborda el papel de la nucleofagia en el envejecimiento, señalando que la disminución de la actividad nucleofágica se correlaciona con el deterioro de la lámina nuclear y la inestabilidad genómica característica de las células envejecidas.

Las implicaciones terapéuticas son significativas. La modulación farmacológica de la nucleofagia —mediante inductores de autofagia, inhibidores de mTOR o la potenciación dirigida de interacciones específicas entre carga y receptor— representa una estrategia prometedora para enfermedades impulsadas por la acumulación de daño nuclear. Sin embargo, los autores advierten que los roles duales de la autofagia en el cáncer y la dependencia del contexto en los efectos nucleofágicos deben considerarse cuidadosamente en el desarrollo terapéutico. En conjunto, esta revisión establece la nucleofagia como un pilar central del control de calidad nuclear, con una amplia relevancia para la biología del envejecimiento y la enfermedad.