Los suplementos de nucleótidos revierten la pérdida muscular relacionada con la edad en ratones con envejecimiento acelerado

La sarcopenia —la pérdida de masa muscular esquelética y fuerza relacionada con la edad— afecta hasta al 60% de los adultos mayores de 80 años y actualmente carece de tratamientos farmacológicos aprobados. Dado que los niveles de nucleótidos (NT) disminuyen en el músculo envejecido y trabajos previos en cultivo celular demostraron efectos citoprotectores, este estudio investigó si la suplementación dietética prolongada con NT podría atenuar la sarcopenia en un modelo animal validado.

El equipo utilizó ratones Senescence-Accelerated Mouse Prone-8 (SAMP8), un modelo de envejecimiento acelerado bien establecido, divididos en cohortes sacrificadas a los 12 o 18 meses. Los animales recibieron dietas suplementadas con una mezcla de NT (AMP:CMP:GMP:UMP = 32,6:90,3:33,4:46,8 g/kg, que refleja las proporciones de la leche materna) a dosis baja (0,3 g/kg), media (0,6 g/kg) o alta (1,2 g/kg) desde los 3 meses de edad. Los resultados incluyeron composición corporal (EchoMRI), rendimiento físico (fuerza de agarre, suspensión en alambre, barra horizontal, análisis de la marcha), inmunofluorescencia del área de sección transversal (CSA) de las fibras musculares y tipificación de fibras, secuenciación de RNA del cuádriceps, RT-qPCR y western blotting en tibial anterior y gastrocnemio, y metabolómica dirigida por LC-MS/MS en tejido del extensor digitorum longus.

La suplementación con NT aumentó significativamente la masa magra como proporción del peso corporal (p<0,01, η²=0,434) y mejoró la fuerza de agarre a los 7, 9 y 11 meses de edad (η² en un rango de 0,293–0,507), así como la velocidad de la marcha (p<0,0001, η²=0,386). La inmunofluorescencia mostró una mayor CSA de las fibras musculares (p<0,0001, η²=0,108), predominantemente en las fibras de contracción rápida de tipo IIb. La secuenciación de RNA identificó una sólida regulación a la baja de los genes de ubiquitina-ligasa Trim63 (MuRF1) y Fbxo32 (Atrogin-1), el inhibidor de Wnt Dkk3, la metalotioneína Mt1 y el supresor tumoral p53 —todos confirmados por RT-qPCR y/o western blot (p<0,05)—. Estos genes son fundamentales en el eje de degradación proteica ubiquitina-proteasoma impulsado por FoxO. El western blot mostró además una reducción de las proteínas FoxO1/FoxO3 y un aumento de la fosfo-Akt y la fosfo-S6K, lo que es coherente con un desplazamiento hacia la señalización anabólica.

Los análisis integrados de secuenciación de RNA y metabolómica identificaron cambios en los metabolitos del catabolismo de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) —específicamente cetoleucina, 3-hidroxiisovalerilcarnitina y ácido 3-metil-2-oxovalérico— como posibles intermediarios que vinculan la ingesta de NT con la alteración de la expresión génica. El modelado bayesiano de mediación/SEM respaldó vías mecanísticas indirectas. In vitro, los monómeros de NT y sus mezclas aumentaron el diámetro de los miotubos C2C12 y suprimieron la expresión de atrogenes bajo estrés oxidativo inducido por H₂O₂, lo que corrobora los datos in vivo.

El estudio concluye que los NT exógenos podrían considerarse un nutriente condicionalmente esencial para las personas mayores, mejorando el equilibrio entre síntesis y degradación proteica mediante la supresión de FoxO-Atrogin-1/MuRF1 y un metabolismo favorable de los BCAA. Se necesitan ensayos en humanos para confirmar la eficacia y la seguridad.