El fármaco oral GLP-1 orforglipron reduce drásticamente la presión arterial, el colesterol y la inflamación en ensayos de fase 2

La enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de muerte en personas con diabetes tipo 2 (T2D) u obesidad, quienes presentan una incidencia de ECV 2 a 3 veces mayor que la población general. Los agonistas del receptor de GLP-1 inyectables, como semaglutide y liraglutide, han demostrado beneficios establecidos en los resultados cardiovasculares, pero la administración oral continúa siendo un desafío. Orforglipron es un novedoso agonista del receptor de GLP-1 de molécula pequeña y naturaleza no peptídica que puede tomarse por vía oral una vez al día sin restricciones alimentarias, una ventaja práctica clave frente al semaglutide oral, que requiere condiciones de dosificación estrictas. Este análisis exploratorio examinó si orforglipron mejora el conjunto de biomarcadores de riesgo cardiovascular que predicen los desenlaces de MACE.

El estudio se basó en dos ensayos controlados aleatorizados de Fase 2 ya completados. El ensayo en T2D (NCT05048719) incluyó a 383 participantes, de los cuales 361 aportaron datos de biomarcadores evaluables. Los participantes tenían una edad media de 59 años, un HbA1c medio de 8,1% y un IMC medio de 35,3 kg/m². Recibieron orforglipron una vez al día a dosis de 3, 12, 24, 36 o 45 mg, dulaglutide subcutáneo 1,5 mg una vez a la semana, o placebo durante 26 semanas. El ensayo en obesidad (NCT05051579) incluyó a 272 participantes sin diabetes, de los cuales 234 aportaron datos evaluables; la edad media fue de 54 años y el IMC medio de 37,9 kg/m². Estos participantes recibieron orforglipron de 12 a 45 mg o placebo durante 36 semanas, junto con asesoramiento sobre estilo de vida. El análisis estadístico utilizó modelos mixtos de medidas repetidas y ANCOVA sin ajustes por comparaciones múltiples, en consonancia con el carácter exploratorio de los análisis.

En el ensayo de T2D, orforglipron produjo reducciones significativas ajustadas frente a placebo en la presión arterial sistólica, el colesterol LDL, los triglicéridos, ApoB, ApoC3 y la hsCRP. El colesterol LDL se redujo aproximadamente entre un 5% y un 10% frente al placebo en las dosis activas; los triglicéridos cayeron alrededor de un 10–20%, y la hsCRP disminuyó aproximadamente entre un 25% y un 40% con las dosis más altas. Las reducciones de ApoB y ApoC3 también fueron estadísticamente significativas y clínicamente relevantes, lo que sugiere una menor carga de lipoproteínas aterogénicas más allá de lo que el LDL por sí solo refleja. La IL-6 mostró una tendencia de mejora, aunque los resultados fueron variables según la dosis.

En el ensayo de obesidad emergieron patrones similares. Orforglipron redujo significativamente la presión arterial, el LDL, los triglicéridos, ApoB, ApoC3 y la hsCRP frente al placebo a lo largo de 36 semanas. Cabe destacar que un hallazgo clave de respuesta a la dosis en ambos estudios fue que la magnitud de la mejora en la presión arterial, los parámetros lipídicos y la mayoría de los biomarcadores se alcanzaba en gran medida con la dosis de 12 mg, con un beneficio adicional limitado a 24, 36 y 45 mg. Dulaglutide en el ensayo de T2D produjo mejoras en términos generales comparables, lo que otorga validez externa a los hallazgos de biomarcadores de orforglipron. El NT-proBNP no mostró cambios significativos, lo que sugiere que no existe un efecto relevante sobre el estrés de la pared cardíaca con estas dosis.

Estos hallazgos son clínicamente significativos porque posicionan a orforglipron como un posible agente reductor del riesgo cardiovascular en formato de comprimido, una presentación que podría ampliar considerablemente el acceso en comparación con los inyectables. El perfil de biomarcadores refleja el observado con semaglutide y liraglutide inyectables, que precedieron a sus demostradas reducciones de MACE. La consistencia de los efectos en poblaciones obesas tanto diabéticas como no diabéticas sugiere que el agonismo del receptor de GLP-1 —y no solo la reducción de la glucosa— es el motor del beneficio cardiovascular. Sin embargo, este sigue siendo un análisis exploratorio de ensayos de Fase 2 sin criterios de valoración cardiovasculares primarios, Eli Lilly financió la investigación, y los ensayos de resultados de Fase 3 están en curso pero sus resultados aún no están disponibles.