El receptor huérfano GPR146 en el tejido adiposo impulsa la enfermedad del hígado graso

La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) afecta aproximadamente al 25% de los adultos a nivel mundial, y sin embargo los tratamientos aprobados siguen siendo escasos. Este estudio de Shi, Cheng y colaboradores identifica el receptor huérfano acoplado a proteína G GPR146 como un regulador hasta ahora no reconocido del eje grasa-hígado, y ofrece una explicación mecanicista de cómo el tejido adiposo disfuncional impulsa la sobrecarga lipídica hepática.

El equipo exploró primero bases de datos genómicas humanas y encontró que el SNP de riesgo rs1997243-G de GPR146 se asocia con niveles más elevados de LDL-C plasmático, proteína C reactiva y múltiples enzimas hepáticas (GGT, AST, ALT, ALP), así como con una mayor expresión de GPR146 en sangre y tejido adiposo subcutáneo mediante datos de eQTL procedentes de GTEx. Esta señal epidemiológica motivó una investigación mecanicista exhaustiva en ratones.

Mediante ratones con knockout de Gpr146 en todo el organismo alimentados con una dieta alta en grasas (HFD), los investigadores observaron una marcada reducción del contenido hepático de triglicéridos, niveles más bajos de ALT plasmática y protección frente a la obesidad inducida por la dieta en ambos sexos. La lipidómica no dirigida confirmó reducciones generalizadas en mono-, di- y triacilgliceroles hepáticos, así como en ácidos grasos libres. El análisis transcriptómico mediante GSEA mostró que los hígados de los ratones knockout presentaban conjuntos de genes del metabolismo de ácidos grasos, la fosforilación oxidativa y la inflamación suprimidos. Cabe destacar que la reducción aguda de GPR146 mediada por AAV8 en ratones adultos reprodujo estos efectos protectores, descartando así una compensación de origen desarrollista.

Los knockouts específicos de tejido resultaron determinantes: la deleción específica en tejido adiposo (Adiponectin-Cre) reprodujo el fenotipo del knockout de organismo completo —reduciendo el peso corporal, la adiposidad, los ácidos grasos libres circulantes y la esteatosis hepática—, mientras que la deleción específica en el hígado no tuvo ningún efecto significativo sobre estos parámetros. Esto demostró que el beneficio hepatoprotector se origina íntegramente en el GPR146 del tejido adiposo. A nivel mecanicista, en los preadipocitos el GPR146 se acopla a Gαq para activar PKC y la vía AKT aguas abajo, potenciando la diferenciación y la capacidad de almacenamiento lipídico. En los adipocitos completamente diferenciados, el GPR146 promueve la lipólisis a través de la señalización ERK, aumentando la liberación de ácidos grasos libres. Estas dos acciones complementarias en conjunto amplían el recambio lipídico adiposo y elevan el pool de AGL circulantes que llega al hígado para la síntesis de triglicéridos.

El gasto energético estaba elevado en ratones knockout de ambos sexos; las hembras knockout mostraron una termogénesis pronunciada mediada por UCP1 en el tejido adiposo marrón y beige, mientras que el mecanismo en los machos quedó menos claramente definido. En conjunto, los hallazgos establecen al GPR146 como un regulador pleiotrópico de la biología adiposa —que gobierna tanto la adipogénesis como la lipólisis— y como un impulsor de la esteatosis hepática a través del flujo lipídico interorgánico, más que mediante una acción hepática directa.