Se descubre que el canal iónico Piezo1 detecta la viscoelasticidad tisular en matrices blandas

Las células sondean continuamente las propiedades mecánicas de la matriz extracelular (ECM) que las rodea para guiar comportamientos fundamentales como la diferenciación, la proliferación y la migración. Si bien la rigidez elástica de la ECM ha sido reconocida desde hace tiempo como una señal mecanosensorial clave, los tejidos nativos no son puramente elásticos: presentan viscoelasticidad, es decir, disipan energía a lo largo del tiempo cuando se deforman. La forma en que las células perciben esta propiedad mecánica dependiente del tiempo, y qué actores moleculares median dicha percepción, ha permanecido poco comprendida.

Este estudio aborda directamente esa brecha centrándose en Piezo1, un canal catiónico mecanosensible conocido por coordinarse con la señalización de adhesiones focales (FA) mediada por integrinas. Los investigadores utilizaron pares de hidrogeles de poliacrilamida diseñados para tener módulos de Young equivalentes, ya sea en un rango blando (~0,4 kPa) o rígido (~25 kPa), pero que diferían en su comportamiento de relajación de tensiones: uno elástico (de relajación lenta, V−) y uno viscoelástico (de relajación rápida, V+) dentro de cada par de rigidez. Este elegante diseño permitió estudiar la viscoelasticidad de forma independiente de la rigidez. Células madre mesenquimales (MSCs) inmortalizadas Y201, con y sin silenciamiento transitorio de Piezo1, se cultivaron sobre estos sustratos durante 48 horas.

En hidrogeles blandos viscoelásticos (V+), las células control mostraron un área de extensión significativamente mayor y una circularidad reducida en comparación con las células en geles blandos elásticos (V−), lo que indica una mecanosensibilidad aumentada. Esta respuesta desapareció cuando se silenció Piezo1, lo que demuestra que dicho canal es necesario para que las células transduzcán las señales viscoelásticas de matrices blandas. En los hidrogeles rígidos, en cambio, la extensión celular fue robusta independientemente de la viscoelasticidad o del estado de Piezo1, en consonancia con el predominio de la rigidez en la mecanosensibilidad en ese régimen. Estos hallazgos morfológicos se vieron reflejados en las métricas de adhesión focal y en los ensayos metabólicos, lo que respalda una consecuencia funcional aguas abajo de la mecanosensibilidad viscoelástica mediada por Piezo1.

Para aportar una comprensión mecanicista, el equipo amplió el modelo computacional de embrague molecular establecido para incorporar la actividad de Piezo1 y la viscoelasticidad del sustrato. Las simulaciones reprodujeron con éxito las respuestas celulares dependientes de la rigidez y de Piezo1 observadas experimentalmente, lo que sugiere que Piezo1 modula la probabilidad de acoplamiento del embrague en matrices blandas disipativas, donde el sustrato en relajación limita de otro modo la acumulación de fuerzas en los enlaces integrina-ECM.

La secuenciación de RNA de células en las cuatro condiciones de hidrogel, con y sin silenciamiento de Piezo1, reveló firmas transcriptómicas diferenciadas. Los conjuntos de genes que reflejan vías mecanobiológicas, actividad metabólica y remodelación de la ECM fueron regulados de forma diferencial tanto por la viscoelasticidad de la matriz como por la expresión de Piezo1, en particular en sustratos blandos. Estos hallazgos establecen colectivamente a Piezo1 como un transductor de la mecánica dependiente del tiempo de la ECM, y sugieren que el papel de este canal en la mecanobiología se extiende mucho más allá de la percepción de rigidez estática, con implicaciones significativas para la comprensión de los nichos de células madre, la homeostasis tisular y los estados de enfermedad que implican una viscoelasticidad de la ECM alterada, como la fibrosis y el cáncer.