Los plasmalógenos son biomarcadores emergentes y dianas terapéuticas en múltiples enfermedades

Los plasmalógenos son fosfolípidos estructuralmente únicos que se distinguen por un enlace vinil-éter en la posición Sn-1, en lugar del enlace éster presente en la fosfatidilcolina o la fosfatidiletanolamina convencionales. Al constituir entre el 5 % y el 20 % de los fosfolípidos de las membranas celulares de los mamíferos, se concentran en las balsas lipídicas, las vainas de mielina, las plaquetas y los eritrocitos. Su reducción en la circulación o en las membranas celulares se reconoce actualmente como una señal consistente de progresión de enfermedad en numerosos sistemas orgánicos.

La evidencia presentada sobre biomarcadores clínicos es amplia y llamativa. En la enfermedad cardiovascular, los niveles de plasmalógenos en HDL y en plasma —en particular los plasmalógenos PC— son significativamente más bajos en pacientes con enfermedad arterial coronaria e infarto agudo de miocardio en comparación con controles sanos, y se correlacionan con una supervivencia deteriorada de las células endoteliales. En la enfermedad renal, el agotamiento de plasmalógenos empeora con el estadio de la enfermedad y predice la mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal terminal. En la enfermedad hepática —incluidas la NAFLD y la NASH— se observa un descenso de los acetales dimetílicos de plasmalógenos acompañado de un aumento de los metabolitos eicosanoides de la lipoxigenasa. En las enfermedades neurológicas, los plasmalógenos PE en plasma disminuyen en pacientes con Alzheimer y Parkinson, y niveles más altos del plasmalógeno PE36:4 se asocian con un riesgo significativamente reducido de progresión de DCL a EA. Cabe destacar que la suplementación oral con fosfolípidos éter derivados de vieiras durante 24 semanas restauró los niveles de plasmalógenos en pacientes con Parkinson hasta valores próximos a los de personas sanas y mejoró los síntomas clínicos.

En las enfermedades inflamatorias sistémicas e infecciosas, la gravedad de la COVID-19 se correlaciona inversamente con los niveles de plasmalógenos en suero y plaquetas. Los pacientes con LES presentan plasmalógenos PE depletados tanto en células mononucleares de sangre periférica como en suero, junto con productos elevados de peroxidación lipídica. En múltiples tipos de cáncer —mama, ovario, páncreas y carcinoma hepatocelular— los plasmalógenos PE o PC en plasma son consistentemente más bajos en los pacientes, y en el cáncer de ovario, el cociente ceramida/plasmalógeno supera al CA-125 como indicador pronóstico.

El panorama mecanístico es igualmente rico. La síntesis de plasmalógenos se inicia en los peroxisomas —mediante las enzimas GNPAT, AGPS y FAR1— y se completa en el retículo endoplasmático. Su catabolismo se entrecruza con la producción del factor activador de plaquetas (PAF), un potente mediador inflamatorio. Las enzimas implicadas en el metabolismo de los plasmalógenos —incluida la iPLA2— también regulan la ferroptosis, la autofagia (a través de ULK1), la homeostasis respiratoria mitocondrial, la señalización de los receptores tipo Toll y el eflujo de colesterol mediado por los receptores X hepáticos. Los trastornos peroxisomales poco frecuentes, como la condrodisplasia punteada rizomélica (RCDP), ilustran las consecuencias catastróficas de un fallo completo en la síntesis de plasmalógenos.

La suplementación dietética con plasmalógenos o precursores biosintéticos se está evaluando en ensayos clínicos humanos de pequeña escala para trastornos del sueño, deterioro cognitivo, enfermedad de Parkinson y otras afecciones. Las advertencias clave incluyen la heterogeneidad de los protocolos de espectrometría de masas entre estudios, las superposiciones de masas entre especies lipídicas, la falta de estándares comercialmente disponibles para todas las clases de plasmalógenos y el carácter predominantemente reducido de los estudios clínicos en humanos. No obstante, los plasmalógenos representan un punto de convergencia convincente entre la biología relevante para el envejecimiento —estrés oxidativo, integridad de membrana, función neurológica e inflamación— y biomarcadores medibles y potencialmente modificables.