La quercetina reduce el envejecimiento vascular en hombres con enfermedades cardíacas, pero no en mujeres

**Por qué es importante:** El riesgo cardiovascular residual persiste incluso con un tratamiento médico óptimo, y la senescencia celular —la acumulación de células metabólicamente activas pero que han dejado de dividirse y secretan factores proinflamatorios (el SASP)— está siendo reconocida cada vez más como un motor de la aterosclerosis y el inflammaging. Los senolíticos como la quercetina, que eliminan selectivamente las células endoteliales senescentes, ofrecen un enfoque terapéutico novedoso, pero ningún ensayo previo los había evaluado específicamente en pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD).

**Qué se estudió:** El ensayo Q-CABG (NCT04907253) fue un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 97 pacientes (78 hombres, 19 mujeres) que habían experimentado un síndrome coronario agudo reciente y estaban programados para cirugía de revascularización coronaria (CABG) en el Montreal Heart Institute. Los pacientes recibieron quercetina 500 mg dos veces al día o placebo comenzando dos días antes de la cirugía hasta el alta hospitalaria (hasta 7 días posoperatorios). Los criterios de valoración primarios fueron la inflamación sistémica posoperatoria (hs-CRP) y la relajación endotelial ex vivo de segmentos desechados de la arteria torácica interna (ITA). Los criterios de valoración exploratorios incluyeron proteómica plasmática (384 marcadores mediante Olink) y secuenciación de RNA de núcleos individuales (snRNA-seq) de tejido de ITA en 12 pacientes del análisis por protocolo.

**Hallazgos clave:** La quercetina mostró una tendencia hacia la reducción de la proteína C reactiva al alta (p=0,073). La relajación endotelial ex vivo inducida por acetilcolina mejoró significativamente en el conjunto de la muestra (p=0,049), impulsada exclusivamente por los hombres (p=0,043); las mujeres no mostraron beneficio (p=0,852). La proteómica plasmática reveló que la quercetina moduló de forma diferencial las proteínas inflamatorias circulantes según el sexo: suprimió la inflamación en los hombres, pero produjo un desplazamiento proinflamatorio en las mujeres. El snRNA-seq del tejido de ITA demostró que las células vasculares masculinas (células endoteliales, células musculares lisas, fibroblastos) sobreexpresaban vías de senescencia e inflammaging en la situación basal, lo cual la quercetina revirtió. En las células femeninas, la carga de senescencia era mínima, la quercetina proporcionó un beneficio endotelial despreciable e incluso incrementó el inflammaging en los fibroblastos. Un posible mecanismo molecular en los hombres involucra el receptor PLAUR y sus ligandos PLAU y SERPINE1 —componentes del sistema activador del plasminógeno implicados en la señalización de senescencia—. Un hallazgo secundario destacado: la fibrilación auricular posoperatoria ocurrió solo en el 4% de los pacientes tratados con quercetina frente al 18% en el grupo placebo (p=0,033).

**Implicaciones:** Estos resultados sugieren que la senescencia vascular es un fenómeno dimórfico según el sexo en la CAD —más pronunciado en los hombres— y que la actividad senolítica/senomórfica de la quercetina es, en consecuencia, específica del sexo. La administración perioperatoria a corto plazo de quercetina podría representar un complemento seguro y de bajo costo para los pacientes masculinos con CAD, con el fin de reducir la carga de envejecimiento vascular, mejorar la función endotelial y potencialmente disminuir las complicaciones posoperatorias como la fibrilación auricular.

**Advertencias:** El ensayo no tenía el poder estadístico suficiente para los análisis estratificados por sexo, dado que solo se incluyeron 19 mujeres, lo que limita las conclusiones sobre la biología femenina. El subestudio de snRNA-seq incluyó únicamente a 12 pacientes. La corta ventana de tratamiento (aproximadamente una semana) puede no reflejar los efectos senolíticos a largo plazo, y el hallazgo sobre la fibrilación auricular, aunque intrigante, fue un resultado secundario que requiere confirmación en un ensayo específicamente diseñado para ello.