Un fármaco de RNA reduce la grasa hepática en un 46% en pacientes con MASH genético en un ensayo de Fase 1

MASH, o esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica, es una enfermedad hepática progresiva impulsada por la acumulación de grasa e inflamación, frecuentemente relacionada con la obesidad, la resistencia a la insulina y factores de riesgo genéticos. Es una de las causas de insuficiencia hepática y necesidad de trasplante de mayor crecimiento en todo el mundo, y los tratamientos eficaces siguen siendo limitados. Un nuevo fármaco de interferencia de RNA está atrayendo una atención considerable como enfoque de medicina de precisión para una población genéticamente vulnerable.

ARO-PNPLA3 actúa sobre una variante genética específica —PNPLA3 I148M— que aumenta significativamente el riesgo de acumulación de grasa en el hígado. Esta variante es particularmente prevalente en personas hispanas y latinas, una población históricamente infrarrepresentada en los ensayos clínicos pero afectada de manera desproporcionada por la enfermedad hepática. En el estudio de Fase 1, los portadores homocigotos de esta variante experimentaron reducciones de hasta el 46% en la grasa hepática a las 12 semanas, con beneficios que aparecieron a las seis semanas y se mantuvieron hasta las 24 semanas. El fármaco también demostró un perfil de tolerabilidad favorable, un factor importante para la viabilidad del tratamiento a largo plazo.

El ensayo reclutó aproximadamente al 93% de sus participantes estadounidenses de origen hispano o latino, lo que lo convierte en un ejemplo poco frecuente de estudio diseñado específicamente para un grupo étnico de alto riesgo. También se realizó un estudio de apoyo de menor escala en Japón, lo que sugiere una aplicabilidad más amplia en poblaciones portadoras de la variante.

Madrigal Pharmaceuticals, que ya comercializa el único tratamiento para MASH aprobado por la FDA (resmetirom), ha adquirido la licencia de ARO-PNPLA3 de Arrowhead Pharmaceuticals por hasta 1.000 millones de dólares. El acuerdo incluye un pago inicial de 25 millones de dólares y una estructura de hitos más regalías. Esto posiciona a Madrigal para desarrollar un portafolio de MASH estratificado genéticamente.

Si bien los datos de Fase 1 son prometedores, el ensayo fue diseñado principalmente para evaluar la seguridad y la eficacia temprana en una población pequeña y seleccionada. Se necesitan ensayos de mayor escala en Fase 2 y Fase 3 para confirmar si la reducción de grasa hepática se traduce en menor fibrosis, insuficiencia hepática o mortalidad. Los pacientes portadores de la variante PNPLA3 deberían seguir de cerca este programa.