La terapia de RNA revierte la fibrosis pulmonar al reactivar la telomerasa en tejido humano

La fibrosis pulmonar (FP) es una enfermedad pulmonar progresiva y mortal con una supervivencia media de tan solo 4–6 años tras el diagnóstico. Los fármacos actualmente aprobados por la FDA —pirfenidona y nintedanib— ralentizan la progresión, pero no pueden revertir ni curar la enfermedad. El acortamiento de los telómeros está reconocido hoy como un factor central en el desarrollo de la FP, en particular en los neumocitos de tipo II alveolar (ATII), células con propiedades similares a las células madre que resultan fundamentales para la reparación pulmonar. Los telómeros acortados desencadenan respuestas al daño del DNA, senescencia celular y secreción de señales profibróticas, alimentando así el ciclo de la enfermedad. Este estudio se planteó si la administración transitoria de hTERT mediante mRNA modificado podría romper ese ciclo de forma segura.

El equipo transcribió in vitro mRNA de hTERT utilizando nucleósidos modificados (modRNA) para reducir el reconocimiento inmunitario innato. En fibroblastos MRC-5 y, de manera crucial, en células ATII humanas primarias procedentes de donantes sanos, el modRNA hTERT restauró la actividad de la telomerasa de forma dependiente de la dosis. La proliferación celular aumentó, los focos de daño en el DNA marcados con γH2AX disminuyeron y la longitud de los telómeros se extendió de manera mensurable. La activación inmunitaria, evaluada mediante perfiles de interferón y citocinas, solo fue detectable a la dosis más alta ensayada y se normalizó en 48 horas, lo que sugiere una ventana de seguridad aceptable para un enfoque terapéutico transitorio.

Para prolongar la duración de la expresión —lo que podría ser beneficioso en una enfermedad crónica—, los autores generaron también RNA circular (circRNA) resistente a exonucleasas que codifica hTERT. Este formato mantuvo la actividad de la telomerasa durante más tiempo que el modRNA lineal, demostrando que el perfil de expresión puede ajustarse según la necesidad clínica sin necesidad de recurrir a vectores virales ni a la integración genómica permanente.

Los datos clínicamente más relevantes procedieron de cortes de pulmón organotípicos tridimensionales de precisión (PCLS) preparados a partir de pulmones de pacientes con FP en estadio terminal (diagnosticados con el patrón de neumonía intersticial usual). Un único tratamiento con modRNA hTERT redujo significativamente la actividad de la β-galactosidasa asociada a la senescencia, disminuyó las citocinas proinflamatorias IL-6 e IL-8, y redujo notablemente TGF-β y COL1A1 —el mediador maestro de la fibrosis y un componente primario de la matriz extracelular, respectivamente—. El circRNA hTERT produjo efectos antifibróticos comparables, validando ambos formatos en tejido humano enfermo.

Estos hallazgos posicionan la terapia con hTERT basada en RNA como una alternativa más segura a la terapia génica mediada por AAV, que conlleva riesgos de sobreexpresión constitutiva de TERT y potencial tumorigénesis. La naturaleza transitoria y controlable por dosis del modRNA limita el riesgo oncogénico, manteniendo al mismo tiempo un mantenimiento significativo de los telómeros. Los obstáculos pendientes incluyen optimizar la administración pulmonar (las nanopartículas lipídicas inhaladas son una vía probable), determinar la frecuencia de dosificación in vivo y confirmar la seguridad en modelos animales a más largo plazo antes de los ensayos en humanos.