La Salmonella secuestra la mitofagia para evadir la inmunidad y persistir en las células huésped

Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) es un patógeno zoonótico de relevancia mundial responsable de una morbilidad considerable tanto en humanos como en animales. Una de las claves de su éxito es su capacidad para sobrevivir y replicarse dentro de las células huésped, en particular en el interior de compartimentos especializados delimitados por membranas denominados vacuolas que contienen Salmonella (SCVs, por sus siglas en inglés). A pesar de la extensa investigación realizada, los mecanismos moleculares que sustentan este estilo de vida intracelular persistente no se han comprendido en su totalidad.

Este estudio identifica una interacción previamente no caracterizada entre el efector bacteriano SseJ del sistema de secreción de tipo III codificado en SPI-2 y la proteína del huésped PHB2 (prohibitina 2), localizada en la membrana mitocondrial interna. Mediante co-inmunoprecipitación, microscopía confocal y modelos de infección bacteriana en macrófagos y células epiteliales, los autores demuestran que SseJ se une directamente a PHB2 y la explota como receptor de mitofagia. Se sabe que PHB2 recluta LC3 hacia la membrana mitocondrial interna durante la mitofagia, en particular tras la ruptura de la membrana externa. Se encontró que la interacción SseJ-PHB2 activa de forma potente la vía canónica PINK1-PRKN (Parkin), promoviendo la captación dependiente de autofagosomas y la degradación de mitocondrias dañadas.

Los resultados principales mostraron que la infección con S. Typhimurium de tipo salvaje provocó una marcada fragmentación mitocondrial, pérdida del potencial de membrana y un aumento del flujo de mitofagia, medido mediante la acumulación de LC3-II, la co-localización de mitocondrias con autofagosomas y la degradación de marcadores mitocondriales como COX4 y MFN2. En contraste, un mutante con deleción de SseJ (S.T-ΔSseJ) indujo una mitofagia sustancialmente menor y se replicó a niveles significativamente más bajos en el entorno intracelular. La complementación con el gen SseJ restableció tanto la inducción de mitofagia como la replicación bacteriana, lo que confirma el papel causal de SseJ. El silenciamiento de PHB2 mediante siRNA redujo de manera similar la mitofagia y la supervivencia bacteriana, reproduciendo el fenotipo observado con la deleción de SseJ.

La supresión farmacológica de la mitofagia mediante Mdivi-1 (un inhibidor de la fisión mitocondrial), cloroquina (CQ) o bafilomicina A1 (BafA1) disminuyó significativamente las unidades formadoras de colonias bacterianas intracelulares y atenuó la patología de la infección en modelos de cultivo celular. Estas intervenciones redujeron la carga bacteriana sin alterar de forma generalizada la autofagia, lo que subraya la especificidad del eje de mitofagia en el mantenimiento de la persistencia de S. Typhimurium.

El estudio propone un modelo en el que S. Typhimurium induce estratégicamente la mitofagia a través de SseJ-PHB2 para eliminar las mitocondrias generadoras de ROS y proinflamatorias, atenuando así las respuestas inmunitarias innatas —incluidas la activación del inflamasoma NLRP3 y la señalización cGAS-STING desencadenada por el DNA mitocondrial— y preservando un nicho intracelular favorable para la replicación bacteriana. Esto representa una sofisticada estrategia de evasión inmunitaria que explota la propia maquinaria de control de calidad de orgánulos del huésped.

Una limitación destacada es que la mayoría de los experimentos se llevaron a cabo en sistemas de cultivo celular; la validación in vivo en modelos animales fue escasa. Asimismo, la base estructural precisa de la unión SseJ-PHB2 y la cascada de señalización posterior completa aún están por dilucidar. No obstante, este trabajo abre una vía prometedora para el desarrollo de terapias dirigidas al huésped que actúen sobre el eje SseJ-PHB2-mitofagia con el fin de combatir la infección persistente por Salmonella.