Los ensayos clínicos de fármacos para la sarcopenia enfrentan un alto estándar regulatorio sin criterios de valoración aprobados todavía

A pesar de más de tres décadas de investigación y más de 23.000 publicaciones científicas, la sarcopenia —la pérdida relacionada con la edad de masa y función del músculo esquelético— sigue sin una definición universalmente aceptada, criterios diagnósticos estandarizados ni una terapia aprobada por la FDA. Esta realidad fue la tensión central explorada en el Taller de Actualización Regulatoria y de Ensayos Clínicos de diciembre de 2024, organizado por la Society on Cachexia and Wasting Disorders (SCWD) en Washington D.C., que reunió a investigadores, representantes de la industria y funcionarios de la FDA.

El taller comenzó con una revisión histórica que rastreó el término «sarcopenia» hasta la propuesta de Irwin Rosenberg en 1988, y destacó cómo las definiciones en evolución —más de 15 publicadas hasta la fecha— han ido alejándose de la masa muscular y acercándose a medidas funcionales como la fuerza de prensión y la velocidad de marcha. La fórmula original de Baumgartner, que utiliza la masa muscular esquelética apendicular medida por DEXA indexada al cuadrado de la talla, es considerada hoy poco fiable, ya que los datos longitudinales muestran que la fuerza disminuye más rápido que la masa con el envejecimiento, una distinción recogida por el término «dinapenia». Los metaanálisis revelan estimaciones de prevalencia que oscilan entre el 0 % y el 22 % según el instrumento diagnóstico utilizado, lo que subraya la urgente necesidad de estandarización.

Una de las principales innovaciones diagnósticas comentadas fue la técnica de dilución de creatina D3 (D3Cr), impulsada por el Prof. William Evans. El método consiste en ingerir una pequeña dosis de creatina marcada con deuterio, que se equilibra en todo el músculo esquelético y cardíaco, se convierte en creatinina y se excreta en la orina. Una única muestra de orina analizada mediante HPLC permite obtener estimaciones de la masa muscular total. Los datos de más de 1.300 hombres de 80 años o más de la cohorte MrOS mostraron que la masa magra apendicular derivada de DEXA no guardaba ninguna relación con los resultados, mientras que la masa muscular medida por D3Cr se correlacionaba con la fuerza, el rendimiento físico y la discapacidad. Un estudio realizado de forma remota en 11.000 mujeres demostró su escalabilidad. Sin embargo, los críticos señalaron que D3Cr mide el espacio de dilución de la creatina —no la masa muscular en sí— y que aún faltan modelos de predicción validados en poblaciones diversas.

En cuanto a los criterios de valoración de los ensayos, el taller revisó la Short Physical Performance Battery (SPPB), la velocidad de marcha habitual, las pruebas de subida de escaleras y la prueba de marcha de 6 minutos como medidas funcionales con validez clínica. Entre los nuevos tratamientos revisados se incluyeron enobosarm (un modulador selectivo del receptor de andrógenos), anamorelin (un agonista del receptor de ghrelina), ponsegromab (anti-GDF-15), 20-hidroxiecdisona, y estrategias dirigidas a la señalización miostatina-activina y a la activación de la vía Akt. El índice de músculo esquelético lumbar basado en TC fue analizado en detalle, con especial énfasis en la notable variabilidad derivada de los parámetros del equipo, los protocolos de imagen y la interpretación del lector.

Las perspectivas regulatorias resultaron desalentadoras. Los representantes de la FDA indicaron que, para la aprobación de un fármaco, deben demostrarse cambios clínicamente significativos en los resultados comunicados por el paciente, la función física o la morbimortalidad. Si la mortalidad no es un criterio de valoración primario, serían obligatorios datos de seguridad equivalentes a los exigidos para los fármacos contra la diabetes tipo 2 —dada la enorme población envejecida potencialmente elegible—. Los participantes del taller advirtieron que esto podría hacer económicamente inviables los programas de desarrollo de fármacos para la sarcopenia, a menos que las terapias demuestren un impacto claro en resultados clínicos sólidos. Se señaló que próximamente se celebraría una segunda reunión de la FDA sobre la aprobación de un método diagnóstico para la medición de la masa muscular, lo que representaría un avance regulatorio significativo.