Los científicos mapean cómo el colesterol controla el crecimiento celular a través de la vía mTOR

Este estudio pionero de biología estructural revela el mecanismo molecular mediante el cual las células detectan los niveles de colesterol para controlar el crecimiento y el metabolismo a través de la vía mTORC1, un regulador central del envejecimiento y la longevidad. La investigación aborda una pregunta fundamental en biología celular: cómo la abundancia de colesterol se comunica a mTORC1, el regulador maestro del crecimiento que se desregula durante el envejecimiento.

Mediante criomicroscopía electrónica, los investigadores determinaron seis estructuras de alta resolución de la proteína humana LYCHOS (proteína de señalización de colesterol lisosomal) en diferentes estados. Descubrieron que LYCHOS existe en dos conformaciones principales: un estado expandido cuando el colesterol es deficiente y un estado contraído cuando se une al colesterol o a su análogo hemisuccinato de colesterilo (CHS). Las estructuras revelaron que LYCHOS forma un homodímero en el que cada monómero contiene 17 hélices transmembrana divididas en un dominio similar a permasa (PLD) y un dominio similar a GPCR (GLD).

El hallazgo clave es que LYCHOS contiene dos sitios de unión a colesterol adyacentes (CBS1 y CBS2) ubicados entre los dominios PLD y GLD. Cuando el colesterol se une, induce un cambio conformacional que desplaza el GLD hacia el PLD, exponiendo una extensión citosólica de la hélice transmembrana 15. Esta región expuesta contiene el dominio efector de LYCHOS (LED), que interactúa directamente con GATOR1, un complejo proteico que normalmente inhibe mTORC1. La afinidad de unión entre LYCHOS purificada y GATOR1 se midió en 7,6 μM.

Los sitios de unión a colesterol están formados por residuos aromáticos específicos, entre ellos Tyr57, Phe43 y Phe50, cuya función crítica para la actividad de LYCHOS había sido demostrada previamente. La mutación Y57A, que altera la detección de colesterol, se utilizó para obtener la estructura de mayor resolución (3,21 Å). Estos hallazgos estructurales explican cómo la abundancia de colesterol en las membranas lisosomales se traduce en señales de activación de mTORC1.

Este descubrimiento tiene implicaciones significativas para la comprensión de la regulación metabólica y el envejecimiento, dado que la hiperactivación de mTORC1 se asocia con enfermedades relacionadas con la edad, mientras que su inhibición controlada puede extender la esperanza de vida. Los datos estructurales sientan las bases para el desarrollo de inhibidores selectivos de la vía mTORC1 que podrían actuar sobre LYCHOS en su estado expandido, ofreciendo potencialmente nuevos enfoques terapéuticos para intervenciones de longevidad.