El dúo de fármacos senolíticos revierte el envejecimiento arterial al eliminar las células zombie

La enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de muerte en poblaciones que envejecen, y un factor desencadenante temprano clave es la disfunción progresiva del endotelio: el delgado revestimiento celular de los vasos sanguíneos. A medida que las células endoteliales acumulan daño con el tiempo, entran en un estado llamado senescencia, cesando su función normal mientras secretan señales inflamatorias que degradan el tejido circundante. Este estudio analizó si la eliminación periódica de estas células senescentes podría preservar la salud vascular a largo plazo.

Los investigadores administraron dasatinib (5 mg/kg) más quercetin (50 mg/kg) —una combinación senolítica ampliamente estudiada— a ratones de edad avanzada cada dos semanas durante ocho meses. También evaluaron los fármacos en células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs) senescentes in vitro. La carga de senescencia se evaluó mediante los niveles de la proteína p21 y la tinción con SA-β-galactosidasa, mientras que la función vascular se evaluó a través de ensayos de vasodilatación estimulada por acetilcolina en arterias mesentéricas.

D+Q redujo significativamente los marcadores de senescencia tanto en arterias de ratones de edad avanzada como en HUVECs. A nivel mecanístico, el tratamiento revirtió el desacoplamiento relacionado con la edad de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), promoviendo su forma dimérica activa e incrementando la biodisponibilidad del óxido nítrico —un mediador fundamental del tono vascular—. La salud mitocondrial mejoró notablemente, con restauración de la ultraestructura, reducción de la acumulación de masa mitocondrial y menor producción de especies reactivas de oxígeno. Los datos transcriptómicos apuntaron a la activación de la vía de señalización de la relaxina y a la regulación positiva de múltiples isoformas de NOS como mecanismos moleculares clave.

A nivel funcional, los ratones de edad avanzada tratados mostraron una vasodilatación dependiente del endotelio restaurada y una mejora del flujo sanguíneo —resultados que habitualmente se deterioran con la edad—. Estos resultados refuerzan el concepto de que la acumulación de células senescentes es una causa raíz —y no meramente un subproducto— del envejecimiento arterial.

Las advertencias incluyen el modelo in vivo exclusivamente en ratones, el uso de un único régimen de dosificación y la ausencia de datos clínicos en humanos. La seguridad a largo plazo y la dosificación óptima para humanos están aún por establecerse.