Los inhibidores de SGLT2 podrían no beneficiar a los pacientes con ERC no diabéticos y peso normal

Los inhibidores de SGLT2 se han convertido en un pilar del tratamiento de la ERC tras ensayos clínicos fundamentales que demostraron una reducción en la progresión de la enfermedad renal y la muerte cardiovascular. Sin embargo, esta revisión de Romagnani cuestiona la suposición de que estos beneficios se extienden de manera uniforme a todos los pacientes con ERC. El argumento central es que las poblaciones estudiadas en los ensayos pivotales no representan todo el espectro de la ERC, y que los mecanismos de acción de estos fármacos pueden simplemente no aplicarse a muchos subgrupos poco representados.

Los dos ensayos fundamentales —DAPA-CKD y EMPA-KIDNEY— incluyeron pacientes con IMC medios de 29,4 y 29,7, y eGFR medios de 43,2 y 37,4 mL/min, respectivamente. En EMPA-KIDNEY, el 46% de los participantes tenía diabetes y el 79% presentaba eGFR por debajo de 45 mL/min. Estas poblaciones comparten una fisiopatología común: retención de sodio, expansión del volumen de líquidos e hiperfiltración glomerular, que son exactamente los mecanismos diana de la inhibición de SGLT2. En los participantes no diabéticos de EMPA-KIDNEY, el cociente de riesgo para la progresión de la enfermedad renal o muerte cardiovascular fue de 0,82 (IC 0,68–0,99), en comparación con 0,64 (IC 0,54–0,77) en los participantes diabéticos, lo que sigue sugiriendo un beneficio; sin embargo, este grupo no diabético seguía siendo predominantemente de personas con sobrepeso y ERC avanzada.

Los análisis de subgrupos post hoc revelan confusión adicional. En el subgrupo de nefropatía por IgA del estudio DAPA-CKD, el IMC medio fue de 27 y el 17,5% de los pacientes tratados con dapagliflozin tenían diabetes. En el subgrupo de glomeruloesclerosis focal y segmentaria, el IMC medio fue de 30,7 con un eGFR de 40 mL/min. Estas características reflejan estrechamente la población general del ensayo, y no a los pacientes más delgados con enfermedad en estadio temprano, típicos de las cohortes clínicas de nefropatía por IgA o síndrome de Alport en Asia y Europa. El ensayo DIAMOND, que evaluó específicamente dapagliflozin en pacientes con ERC no diabética (IMC medio 28, eGFR 58,2 mL/min), no encontró ningún efecto significativo sobre la proteinuria.

Una pieza clave de evidencia proviene de un estudio epidemiológico a nivel nacional de más de 6.000 pacientes con diabetes tipo 2 que comparó inhibidores de SGLT2 con inhibidores de DPP4. Si bien los inhibidores de SGLT2 se asociaron con un descenso anual más lento del eGFR en general, el efecto protector mostró una fuerte interacción con el IMC: los beneficios fueron marcadamente mayores en individuos con IMC más alto y despreciables en aquellos con IMC inferior a 25. Esta eficacia dependiente del IMC persistió en múltiples medidas de resultado, incluidos los umbrales de descenso del eGFR del 30% y el 40%, y fue más evidente en quienes tenían función renal conservada.

Los datos moleculares y en modelos animales respaldan esta interpretación mecanicista. La secuenciación de RNA en célula única confirma que la expresión del mRNA de SGLT2 está abrumadoramente restringida al túbulo proximal, incluso en la diabetes. Los datos del Human Protein Atlas corroboran una expresión mínima de la proteína SGLT2 en otras ubicaciones. En modelos murinos de nefropatía de Alport, los inhibidores de SGLT2 no mostraron ningún beneficio adicional sobre los bloqueantes del SRAA y fueron menos efectivos que estos últimos por sí solos. En modelos de nefropatía por APOL1, los inhibidores de SGLT2 no tuvieron un impacto significativo en la progresión de la ERC. En modelos de oxalosis crónica, los mecanismos renoprotectores de la inhibición de SGLT2 presentes en la enfermedad renal diabética no se aplicaron.

La revisión concluye que, si bien los inhibidores de SGLT2 han transformado indiscutiblemente el tratamiento de la ERC en condiciones impulsadas por hiperfiltración —diabetes, obesidad, insuficiencia cardíaca, ERC avanzada—, su papel en pacientes delgados, no diabéticos, con ERC en estadio temprano o de origen inmunológico o genético sigue siendo genuinamente incierto. Se solicitan ensayos clínicos específicos en estos grupos poco representados, incluidos pacientes pediátricos, pacientes en diálisis, receptores de trasplantes y aquellos con enfermedad renal poliquística, para posibilitar un tratamiento verdaderamente personalizado y basado en la evidencia.