La enzima SHMT actúa como supresora de tumores al prevenir el daño en el DNA impulsado por ROS

El metabolismo de un carbono (1C), centrado en la enzima serina hidroximetiltransferasa (SHMT), es fundamental para la síntesis de nucleótidos, la metilación del DNA y el equilibrio redox celular. Si bien la sobreexpresión de SHMT se ha asociado con la oncogénesis en múltiples tipos de cáncer, un conjunto más limitado de evidencias sugiere que SHMT también puede actuar como supresor tumoral, en particular SHMT1 en el carcinoma hepatocelular y el carcinoma de células renales. Los mecanismos moleculares detrás de esta función supresora no se comprendían bien, lo que motivó este estudio.

Mediante un modelo de cáncer de disco imaginal de ojo en <em>Drosophila</em> bien establecido —en el que se expresa RasV12 oncogénico junto con el silenciamiento por RNAi del gen de polaridad Disc large (Dlg)— los autores investigaron qué ocurre cuando SHMT se depleciona adicionalmente. El marcaje con GFP permitió cuantificar el tamaño del tumor primario y su diseminación invasiva hacia los cerebros larvales. La RT-qPCR confirmó el silenciamiento eficaz de SHMT. El equipo también manipuló la vía del folato en sentido descendente a SHMT silenciando la timidilato sintasa (TS) o suplementando con timidilato exógeno (dTMP), y evaluó la intervención antioxidante con N-acetil cisteína (NAC).

El silenciamiento de SHMT en células RasV12DlgRNAi aumentó significativamente el tamaño de los tumores e incrementó la invasividad hacia el cordón nervioso ventral. Este efecto estuvo mediado por el deterioro de la biosíntesis de timidilato en la vía del folato: el silenciamiento de TS reprodujo el fenotipo de la pérdida de SHMT, mientras que la suplementación con dTMP rescató parcialmente el sobrecrecimiento tumoral. La depleción de SHMT también provocó roturas mensurables de doble cadena en el DNA (marcadas por γH2AX) y aberraciones cromosómicas, y sensibilizó a las células cancerosas a estresores genotóxicos adicionales, incluidas las radiaciones X y la hidroxiurea. El análisis mecanístico reveló que la generación de ROS fue el principal impulsor de esta inestabilidad genómica, con el estrés replicativo y la reparación deficiente del DNA como contribuyentes secundarios. De manera llamativa, el tratamiento con NAC atenuó significativamente tanto el daño en el DNA como la progresión tumoral, lo que confirmó el eje ROS-inestabilidad genómica.

El hallazgo más novedoso involucra la interacción entre SHMT y su cofactor enzimático PLP (piridoxal 5'-fosfato, la forma activa de la vitamina B6). Cuando tanto SHMT como PLP se deplecionaron simultáneamente, el estrés oxidativo alcanzó un umbral que desencadenó una apoptosis extensa específicamente en las células cancerosas RasV12DlgRNAi —lo que, de forma paradójica, limitó el crecimiento tumoral en lugar de promoverlo—. Esta interacción sinérgica gen-nutriente representa un eje regulador previamente no reconocido con potencial relevancia clínica.

Estos resultados respaldan una función supresora tumoral dependiente del contexto para SHMT: a niveles de depleción moderados, la pérdida de SHMT desestabiliza el genoma y alimenta la progresión del cáncer a través de las ROS; a niveles de depleción extremos (agravados por la deficiencia de PLP), el daño resultante supera un umbral que mata a las células cancerosas. El estudio también destaca cómo el estado dietético de micronutrientes (vitamina B6/PLP) podría modular el riesgo y la progresión del cáncer a través de su interacción con las enzimas del metabolismo de un carbono.