El silenciamiento del gen SMARCAD1 reduce la proteína tau y rescata células cerebrales en modelos de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer y las tauopatías relacionadas afectan a decenas de millones de personas en todo el mundo, y sin embargo los tratamientos modificadores de la enfermedad siguen siendo esquivos. La mayoría de los esfuerzos terapéuticos actuales se centran en eliminar la proteína tau una vez que se ha acumulado, en lugar de prevenir su producción. Este estudio apunta a una estrategia diferente en sentido ascendente: silenciar un gen que controla la cantidad de tau que produce la célula desde el principio.

Los investigadores utilizaron <i>C. elegans</i>, un pequeño gusano transparente ampliamente empleado en la investigación del envejecimiento, para realizar rastreos genéticos que identificaran modificadores de la toxicidad de tau. Descubrieron que <i>smrd-1</i> —el equivalente en el gusano del gen humano <i>SMARCAD1</i>— es un potente regulador de los resultados en tauopatías. SMARCAD1 es una proteína de remodelación de la cromatina, lo que significa que influye en qué genes se activan o desactivan al reorganizar la estructura física del empaquetamiento del DNA.

Cuando se eliminó o redujo <i>smrd-1</i> en modelos de tauopatía del gusano, las neuronas sobrevivieron mejor y los déficits conductuales mejoraron significativamente. En cuanto al mecanismo, la pérdida del gen redujo el RNA mensajero de tau, lo que llevó a niveles más bajos tanto de proteína tau fosforilada como de tau total. El efecto se reprodujo en células HEK-tau de mamífero, lo que indica que el mecanismo está conservado evolutivamente y es probablemente relevante para los seres humanos. El equipo también encontró que la pérdida de <i>smrd-1</i> corrigió la metilación anormal de la cromatina H3K9me3, una marca epigenética alterada por la acumulación de tau.

El análisis de tejido cerebral de Alzheimer postmortem de donantes humanos reveló que SMARCAD1 estaba reducido en un subgrupo de casos, frecuentemente junto con la reducción de otro regulador de tau, MSUT2. Este patrón de co-depleción sugiere un eje regulador compartido que podría influir en la gravedad de la enfermedad.

Los hallazgos abren una nueva y prometedora dirección terapéutica: fármacos o terapias génicas dirigidas a SMARCAD1 podrían reducir tau en su origen. Sin embargo, el estudio se apoya en gran medida en modelos de gusano y líneas celulares, y la traslación clínica requerirá validación en modelos de enfermedad en mamíferos y, en última instancia, ensayos en humanos.