Un Error Estadístico Podría Haber Sobrestimado los Beneficios de un Medicamento para el Alzheimer en un Ensayo Clave

Una nueva crítica estadística publicada en JAMA Neurology plantea preguntas incómodas sobre cómo se han medido y comunicado los beneficios de los fármacos para el Alzheimer. El estudio apunta a una técnica denominada agregación por cuantiles —un método que divide a los participantes de un ensayo en grupos, promedia los resultados dentro de cada grupo y luego busca patrones—. A primera vista parece razonable, pero los investigadores descubrieron que puede distorsionar los resultados de forma drástica.

Liderado por Sarah Ackley, PhD, de la Brown University School of Public Health, el equipo empleó tanto datos simulados como datos de ensayos disponibles públicamente para poner a prueba el método. En ensayos simulados, el análisis a nivel individual mostró únicamente una asociación débil entre los niveles de amiloide postratamiento y el cambio cognitivo (R² = 0,03). Al aplicar la agregación por cuantiles, esa cifra se disparó hasta R² = 0,87 —una relación aparente casi perfecta—. Eso representa una inflación de 29 veces en la magnitud de la asociación.

La prueba en datos reales utilizó información del estudio A4, un ensayo de fase III de solanezumab que no demostró ningún beneficio cognitivo. El análisis a nivel individual mostró de nuevo un vínculo débil entre amiloide y cognición (R² = 0,04). La agregación por cuantiles produjo una asociación casi perfecta. Un fármaco que había fracasado seguía pareciendo eficaz bajo ese prisma defectuoso.

La preocupación es directamente relevante para donanemab (Kisunla), un fármaco de Eli Lilly aprobado para el Alzheimer temprano. Un análisis secundario del ensayo TRAILBLAZER-ALZ 2 utilizó la agregación por cuantiles para sostener que niveles más bajos de amiloide postratamiento se correlacionaban con una progresión clínica más lenta. Ackley argumenta que este análisis mezcló participantes del grupo placebo y del grupo de tratamiento, eliminando la aleatorización que hace posibles las conclusiones causales.

Para los lectores interesados en su salud, esto importa porque introduce una incertidumbre significativa en los discursos actuales sobre el tratamiento del Alzheimer. Los beneficios cognitivos de los fármacos dirigidos contra el amiloide han sido modestos en los ensayos clínicos. Esta crítica sugiere que algunos beneficios reportados podrían ser artefactos estadísticos más que efectos reales del fármaco, lo que justifica cautela antes de extraer conclusiones clínicas sólidas.