El factor de células madre HGF revierte el envejecimiento renal al corregir la sobrecarga de cobre mitocondrial

La lesión renal aguda (LRA) frecuentemente progresa a enfermedad renal crónica, en parte porque las células epiteliales tubulares renales (CETR) lesionadas entran en un estado senescente impulsado por disfunción mitocondrial. La sobrecarga de cobre en las mitocondrias es reconocida cada vez más como un factor desencadenante de esta disfunción; sin embargo, los mecanismos moleculares que conectan la terapia con células madre con el manejo mitocondrial del cobre no estaban bien comprendidos.

Este estudio empleó un modelo murino de lesión por isquemia-reperfusión renal unilateral (uIRI) tratado con trasplante subcapsular renal de hUC-MSCs embebidas en colágeno. A lo largo de 14 días, el tratamiento con hUC-MSCs mejoró significativamente la creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre, redujo la fibrosis y disminuyó los marcadores canónicos de senescencia, incluidos la actividad de SA-β-galactosidasa, p53, p21 y p16. De forma relevante, los niveles de STAT3 fosforilado en serina-727 (STAT3pSer727) y de la chaperona mitocondrial del cobre COX17 se encontraban elevados tras el tratamiento con hUC-MSCs.

La secuenciación de RNA del tejido renal identificó la homeostasis del cobre y el complejo IV de la cadena respiratoria como las principales vías enriquecidas en los animales tratados con MSCs. Cuando se silenciaba HGF en las hUC-MSCs mediante shRNA lentiviral, todos los efectos protectores se revertían: STAT3pSer727 disminuía, COX17 se reducía, el cobre mitocondrial se acumulaba y la subunidad mt-Co1 del complejo IV disminuía. La inhibición farmacológica del receptor de HGF cMet (SGX-523) reprodujo estos efectos in vivo, confirmando que HGF señaliza a través de cMet para activar el eje mitocondrial de STAT3.

Los estudios mecanísticos combinaron co-inmunoprecipitación, acoplamiento molecular (ZDOCK 3.0.2) y simulación de dinámica molecular de todos los átomos (AMBER 20) para demostrar que STAT3pSer727 forma un complejo estable y compacto con COX17. La forma fosforilada mostró una energía de unión marcadamente menor, menores fluctuaciones estructurales (RMSF/RMSD) y enlaces de hidrógeno más estables en comparación con STAT3 no fosforilado, lo que indica que la fosforilación en serina-727 es específicamente necesaria para una interacción productiva con COX17. En modelos de hipoxia-reoxigenación de CETR primarias de ratón, el bloqueo de HGF o cMet con anticuerpos neutralizantes redujo la translocación mitocondrial de STAT3; la inhibición farmacológica de mitoSTAT3 con mtcur-1 disminuyó posteriormente COX17 y mt-Co1. El silenciamiento de COX17 por sí solo fue suficiente para deteriorar la actividad del complejo IV, aumentar el cobre mitocondrial e intracelular, elevar las especies reactivas de oxígeno (ROS), colapsar el potencial de membrana mitocondrial, abrir el poro de transición de permeabilidad mitocondrial, reducir la producción de ATP y acelerar la senescencia de las CETR.

En conjunto, los datos establecen un eje paracrino lineal: HGF derivado de hUC-MSCs → cMet → STAT3pSer727 → translocación mitocondrial → interacción con COX17 → integridad del complejo IV → eflujo de cobre y síntesis de ATP → reducción de la senescencia de las CETR. Este trabajo identifica mitoSTAT3 y COX17 como dianas farmacológicas que vinculan la terapia con MSCs con el metabolismo mitocondrial del cobre y el envejecimiento renal post-LRA, con posibles implicaciones para estrategias terapéuticas dirigidas a vías adyacentes a la cuproptosis en la enfermedad renal.