El talquetamab muestra una tasa de respuesta del 60% en pacientes japoneses con mieloma sin toxicidad limitante de dosis

El mieloma múltiple sigue siendo una neoplasia maligna de difícil manejo, ya que prácticamente todos los pacientes acaban recayendo, incluso tras las combinaciones terapéuticas modernas. En Japón, aproximadamente 4.000 muertes al año se atribuyen al mieloma, y los pacientes que se vuelven refractarios a las tres principales clases de fármacos —inhibidores del proteasoma, fármacos inmunomoduladores y anticuerpos anti-CD38— presentan una mediana de supervivencia global de tan solo 12,4 meses, con tasas de respuesta en torno al 30%. Para esta población refractaria a las tres clases de fármacos, se necesitan con urgencia nuevos mecanismos de acción.

Talquetamab es un anticuerpo biespecífico humanizado de primera clase que se une simultáneamente a CD3 en los linfocitos T y a GPRC5D en las células plasmáticas malignas, redirigiendo los linfocitos T citotóxicos para destruir las células de mieloma. GPRC5D se expresa de forma elevada en las células plasmáticas, pero con expresión limitada en los tejidos normales, lo que lo convierte en una diana terapéutica atractiva. El estudio global MonumenTAL-1 de fase 1/2 estableció dos dosis recomendadas para la fase 2 —400 µg/kg semanal (QW) y 800 µg/kg cada dos semanas (Q2W)— con tasas de respuesta global del 74,1% y el 71,7%, respectivamente. Este estudio japonés de fase 1 fue diseñado para confirmar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar específicamente en una población de pacientes japoneses.

El estudio incluyó a 15 pacientes en 6 centros de Japón entre mayo de 2021 y una fecha de corte de datos del 9 de febrero de 2024. Los pacientes se distribuyeron en tres cohortes: la Cohorte 1 recibió 135 µg/kg QW (n=4), la Cohorte 2 recibió 400 µg/kg QW (n=5) y la Cohorte 3 recibió 800 µg/kg Q2W (n=6). La población había recibido un tratamiento previo intensivo, con una mediana de 5,0 líneas de tratamiento previas (rango: 2–16); el 73,3% había recibido previamente terapia pentafarmacológica, el 80% era refractario a las tres clases de fármacos y el 20% había recibido previamente terapia con linfocitos T CAR dirigida contra BCMA. El 66,7% de los pacientes presentaba anomalías citogenéticas de alto riesgo.

No se observaron toxicidades limitantes de dosis, muertes relacionadas con el tratamiento ni reducciones o interrupciones de dosis debidas a acontecimientos adversos (AA) en ninguna cohorte. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento notificados con mayor frecuencia fueron neutropenia (60,0%), linfopenia (53,3%) y síndrome de liberación de citocinas (46,7%), la mayoría de los cuales fueron de grado 1 o 2. Los acontecimientos adversos de interés clínico relacionados con GPRC5D —disgeusia, toxicidad cutánea, trastorno ungueal y sequedad bucal— fueron todos de grado 2 o inferior. El análisis farmacocinético confirmó aumentos proporcionales a la dosis en la exposición a talquetamab, coherentes con los datos globales, sin señales inesperadas de acumulación o inmunogenicidad.

Con una mediana de seguimiento de 9,0 meses en todas las cohortes, la tasa de respuesta global (TRG; respuesta parcial o mejor) fue del 60,0% (IC del 95%: 32,3%–83,7%). Se observaron respuestas en la Cohorte 1 (135 µg/kg QW: 2/4 pacientes), la Cohorte 2 (400 µg/kg QW: 3/5 pacientes) y la Cohorte 3 (800 µg/kg Q2W: 4/6 pacientes). La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 1,1 meses, y la mediana de duración de la respuesta no se había alcanzado en el momento del análisis. Estos resultados son coherentes con los del estudio global MonumenTAL-1, lo que aporta confianza en que la eficacia de talquetamab se extiende a distintas poblaciones étnicas y respalda su aplicación regulatoria y clínica en Japón para el mieloma múltiple en recaída o refractario (MMRR) con tratamiento previo intensivo.