Los nanopárticulos de mRNA de telomerasa reducen drásticamente la inflamación cerebral tras una lesión traumática

El traumatismo craneoencefálico (TCE) afecta a aproximadamente 69 millones de personas en todo el mundo cada año y sigue sin contar con ningún tratamiento modificador de la enfermedad aprobado. Más allá del daño mecánico inmediato, el TCE desencadena cascadas secundarias —estrés oxidativo, neuroinflamación, disfunción mitocondrial y envejecimiento celular acelerado— que impulsan la neurodegeneración progresiva y elevan el riesgo a largo plazo de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y encefalopatía traumática crónica. Entre estas señales de envejecimiento, el acortamiento de los telómeros ha emergido tanto como biomarcador como contribuyente patológico activo tras el TCE; sin embargo, ninguna terapia ha apuntado a este mecanismo.

Para abordar esta brecha, el equipo de investigación sintetizó mRNA de TERT murino (mTERT) modificado con pseudouridina y lo encapsuló en nanopartículas lipídicas ionizables (LNPs) mediante una plataforma NanoAssemblr, logrando una alta eficiencia de encapsulación y propiedades fisicoquímicas favorables. La formulación fue validada inicialmente en cuanto a seguridad en células neuronales Neuro-2a mediante un ensayo de viabilidad de 24 a 48 horas, sin mostrar citotoxicidad a concentraciones terapéuticas. Posteriormente, ratones C57BL/6J macho y hembra de seis meses de edad fueron sometidos a cirugía de impacto cortical controlado (CCI) para producir un TCE moderado, seguida 30 minutos después de una inyección intravenosa de mTERT-LNPs o de controles.

El estudio estableció primero el curso temporal natural de la alteración de TERT tras el TCE: el mRNA y la proteína de TERT cortical se redujeron significativamente a los 3 días poslesión (dpl), con un acortamiento mensurable de los telómeros, seguido de una recuperación espontánea parcial hacia los 14 dpl. El tratamiento con mTERT-LNPs a los 3 dpl revirtió este patrón —incrementando el mRNA y la proteína de TERT cortical y restaurando parcialmente la longitud de los telómeros (relación T/S) en comparación con los ratones con TCE tratados con vehículo. Las imágenes de biodistribución con LNPs marcadas con Cy5.5 confirmaron la localización en el cerebro lesionado, junto con la distribución esperada en órganos periféricos (hígado, bazo y pulmones).

En cuanto a la neuroinflamación, la administración de mTERT-LNPs redujo significativamente la activación microglial Iba1+ en la corteza lesionada. Los mRNAs de citocinas proinflamatorias —TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-18— fueron suprimidos, mientras que los marcadores antiinflamatorios TGF-β e IL-10 mostraron incrementos modestos. La técnica RNAscope FISH confirmó reducciones en la expresión de transcritos de TNF-α e IL-1β a nivel celular. A nivel sistémico, la proteína C reactiva sérica (medida por western blot) y el malondialdehído (un marcador de peroxidación lipídica) fueron significativamente menores en los animales tratados, lo que apunta a una reducción de la inflamación periférica y el estrés oxidativo sin toxicidad orgánica detectable.

Varios resultados mostraron patrones dependientes del sexo, con diferencias entre machos y hembras en la magnitud de las respuestas de citocinas y la restauración de los telómeros, lo que subraya la importancia de incluir ambos sexos en futuros estudios. Las principales limitaciones incluyen el corto período primario de evaluación de 3 días (insuficiente para valorar la recuperación funcional o la neurodegeneración a largo plazo), la ausencia de medidas de resultados conductuales en este primer informe, y el uso de un único modelo CCI que puede no capturar el espectro completo de la patología del TCE humano. La optimización de la dosis y los regímenes de dosificación repetida también deben explorarse antes de la traslación clínica.