El timo sigue funcionando hasta la vejez: el sexo y el tabaquismo determinan en qué medida

El timo —el órgano responsable de producir células T maduras— se ha asumido durante mucho tiempo como funcionalmente irrelevante a partir de la mediana edad. Este estudio cuestiona esa suposición, demostrando que el tejido tímico presente en la grasa adiposa mediastínica puede permanecer activo mucho más allá de los 50 años, con implicaciones significativas para la competencia inmunológica y el envejecimiento saludable.

Los investigadores reclutaron a pacientes de 50 años o más sometidos a cirugía cardiotorácica, lo que les proporcionó acceso excepcional a tejido adiposo mediastínico de múltiples localizaciones torácicas. Mediante citometría de flujo, histología, secuenciación de RNA en bloque y secuenciación del receptor de células T (TCR), confirmaron que estructuras tímicas funcionales —capaces de sostener la maduración de timocitos— estaban presentes en aproximadamente el 48% de los pacientes en la grasa mediastínica superior y en el 35% en la grasa mediastínica inferior. Las muestras con tejido tímico positivo mostraron sobreexpresión de genes críticos para el mantenimiento del estroma tímico (FOXN1, RAG1, RAG2, PSMB11) y reducción en la expresión de marcadores de adipogénesis, lo que confirma actividad timopoyética genuina en lugar de meros remanentes anatómicos residuales.

Para medir la producción tímica de forma no invasiva, el equipo validó las células T naive CD31+CD4+ en sangre periférica como emigrantes tímicos recientes (RTEs). El porcentaje de RTEs se correlacionó fuertemente tanto con las células T doblemente positivas del timo como con los valores de TREC, proporcionando un indicador indirecto fiable basado en sangre. De manera destacada, en pacientes mayores de 50 años, los niveles de RTEs no mostraron un descenso significativo con la edad cronológica —en marcado contraste con el rápido declive asociado a la edad observado en personas menores de 50 años—. En cambio, la producción tímica fue sumamente heterogénea entre adultos mayores, lo que apunta a factores más allá de la edad en sí misma.

El análisis de regresión múltiple identificó el sexo y el historial de tabaquismo como los dos predictores independientes más sólidos de la producción tímica residual en la cohorte de mayor edad. Las mujeres presentaron frecuencias de RTEs significativamente más altas que los hombres, y los no fumadores conservaron una actividad tímica sustancialmente mayor que los fumadores actuales o exfumadores. El IMC, el estado metabólico, la enfermedad cardiovascular y la inflamación sistémica no mostraron asociación significativa con los niveles de RTEs. Cabe destacar que estas diferencias por sexo y tabaquismo estaban ausentes en los pacientes menores de 50 años, lo que sugiere que su influencia emerge específicamente durante la fase más tardía y lenta de la involución tímica.

Una mayor producción tímica se asoció con una mayor diversidad del repertorio de TCR, menor susceptibilidad a infecciones respiratorias intrahospitalarias y menor edad epigenética según los relojes de metilación del DNA. La caracterización detallada de los subtipos de células T CD4+ naive reveló heterogeneidad funcional y fenotípica modulada por la actividad tímica. Por el contrario, la inflamación tisular y los marcadores de senescencia de células T (células TEMRA) estuvieron impulsados principalmente por la infección por CMV y las exposiciones ambientales periféricas, más que por la función tímica, lo que sugiere que se trata de procesos paralelos —no causalmente vinculados— del envejecimiento. En conjunto, estos hallazgos reformulan la involución tímica como un proceso modificable y heterogéneo, influenciado por el sexo y factores relacionados con el estilo de vida, con efectos significativos sobre la diversidad inmunológica y el envejecimiento biológico.