Tirzepatide ofrece amplios beneficios cardiometabólicos más allá de la pérdida de peso

La enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de muerte a nivel mundial, responsable de aproximadamente un tercio de todas las muertes en 2019, con una carga económica directa e indirecta en EE. UU. que supera los $422 mil millones anuales. En este contexto, la aparición de terapias basadas en incretinas con efectos cardiometabólicos demostrados ha generado un enorme interés clínico. Esta revisión de Sattar y colaboradores de la Universidad de Glasgow y Eli Lilly sintetiza el conjunto actual de evidencia sobre los efectos del tirzepatide en múltiples dominios cardiometabólicos, basándose en datos de ensayos controlados aleatorizados de fase 2 y fase 3 de los programas SURPASS y SURMOUNT.

El tirzepatide es una inyección subcutánea de administración semanal que actúa como agonista dual en los receptores GIP y GLP-1, proporcionando efectos sinérgicos o aditivos sobre la secreción de insulina dependiente de glucosa, la supresión del glucagón, el retraso del vaciamiento gástrico y la regulación del apetito. En el emblemático ensayo de fase 3 SURMOUNT-1 (personas con obesidad o sobrepeso sin diabetes tipo 2, 72 semanas), el tirzepatide produjo mejoras significativas ajustadas por placebo en la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica, los triglicéridos y el perímetro de cintura. Los beneficios consistentes en PAS, PAD, HDL-C, LDL-C y triglicéridos se replicaron en SURMOUNT-3, SURMOUNT-4 y SURMOUNT-2 (la cohorte de obesidad con diabetes tipo 2), estableciendo un perfil lipídico y de presión arterial sólido y reproducible en distintas poblaciones.

Los datos de composición corporal de un subestudio DEXA de SURMOUNT-1 revelaron que la masa grasa corporal total media disminuyó un 33,9% con tirzepatide frente a un 8,2% con placebo (diferencia de tratamiento estimada: −25,7%; IC del 95%: −31,4 a −20,0). La razón masa grasa/masa magra pasó de 0,93 a 0,70 con tirzepatide frente a 0,95 a 0,88 con placebo, lo que indica una mejora significativa en la composición corporal más allá de la simple pérdida de peso. Los datos de resonancia magnética del subestudio SURPASS-3 en pacientes con diabetes tipo 2 mostraron que el tirzepatide redujo el contenido de grasa hepática en un 4,71% ajustado por placebo (p<0,0001) en comparación con insulina degludec, al tiempo que también redujo significativamente los volúmenes de tejido adiposo visceral y tejido adiposo subcutáneo abdominal — parámetros que aumentaron con insulina degludec.

Los datos sobre resultados renales, aunque aún preliminares y en gran medida post hoc, son especialmente destacables. El análisis agrupado de SURPASS 1–5 mostró una disminución clínicamente significativa en la razón albúmina-creatinina en orina (UACR) con tirzepatide frente a los comparadores, y un análisis post hoc de SURMOUNT-2 confirmó una reducción de la albuminuria sin efectos adversos sobre la eGFR en pacientes con diabetes tipo 2 y función renal basal conservada. El ensayo dedicado TREASURE-CKD (NCT05536804) evaluará prospectivamente los efectos del tirzepatide sobre la oxigenación renal, la inflamación, la fibrosis y el flujo sanguíneo renal en pacientes con enfermedad renal crónica con o sin diabetes tipo 2.

Quizás el hallazgo más llamativo tiene que ver con la prevención de la diabetes. En la extensión a 3 años de SURMOUNT-1 en adultos con prediabetes y obesidad, tirzepatide 15 mg logró una reducción media del peso corporal de aproximadamente el 20% sostenida durante 3 años, con una reducción del 94% en el riesgo de progresión a diabetes tipo 2 frente a placebo (hazard ratio: 0,07; IC del 95%: 0,03–0,17). Un modelo validado de riesgo de ASCVD aplicado post hoc a los datos de SURMOUNT-1 encontró que los participantes tratados con tirzepatide presentaron una reducción predicha del riesgo de ASCVD a 10 años del 16,4%–23,5% desde el valor basal, frente a un aumento del 12,7% en el grupo placebo, con los usuarios de tirzepatide mostrando 2,4 veces mayores probabilidades (IC del 95%: 1,7–3,5; p<0,001) de mejorar su perfil de riesgo de ASCVD. Los datos de resultados cardiovasculares concretos de SURPASS-CVOT (diabetes tipo 2) y SURMOUNT-MMO (obesidad sin diabetes tipo 2) son esperados con gran interés para confirmar si estas mejoras en variables subrogadas se traducen en una reducción de eventos MACE.