Se descubre que la proteína TRIM24 controla un mecanismo clave de inmortalidad de las células cancerosas

El mantenimiento de los telómeros es esencial para la inmortalidad celular, y la mayoría de los cánceres lo logran mediante la telomerasa. Sin embargo, entre el 10 y el 15 % de los cánceres —incluidos muchos tumores cerebrales pediátricos y sarcomas— se apoyan en cambio en el Alargamiento Alternativo de los Telómeros (ALT, por sus siglas en inglés), un mecanismo basado en la recombinación que sigue siendo poco comprendido y escasamente explorado desde el punto de vista terapéutico. Comprender la maquinaria molecular que impulsa el ALT es fundamental tanto para la biología del cáncer como para preguntas más amplias sobre la estabilidad del genoma y el envejecimiento celular.

Para identificar reguladores de las respuestas al estrés de replicación, los autores desarrollaron BLOCK-ID (BrdU-mediated Local Oligo-Capture and Kinase-Identified Discovery), un enfoque proteómico de marcaje por proximidad diseñado para capturar proteínas que se acumulan en horquillas de replicación bloqueadas o sometidas a estrés en células cancerosas humanas. Mediante este método, identificaron un conjunto de respondedores conocidos y novedosos al estrés de replicación, entre los que destaca TRIM24, una E3 ubiquitina ligasa con dominio RING y un lector de cromatina que contiene bromodominio/PHD y reconoce histonas acetiladas.

Los estudios funcionales demostraron que TRIM24 se enriquece específicamente en los telómeros ALT y es necesario para una actividad ALT robusta. La pérdida de TRIM24 provocó una reducción significativa en los cuerpos PML asociados al ALT (APBs) —los orgánulos sin membrana donde ocurre la síntesis de DNA del ALT— y suprimió la síntesis de novo de DNA telomérico, medida mediante múltiples ensayos ortogonales, incluidos PFGE y FISH telomérico. Desde el punto de vista mecanístico, el reclutamiento de TRIM24 a los telómeros dependía de las acetiltransferasas p300 y CBP, que depositan marcas de acetilo en las histonas que el bromodominio de TRIM24 reconoce, estableciendo un eje de señalización de acetilación de histonas hacia lector de cromatina en los telómeros ALT.

Llamativamente, cuando TRIM24 fue anclado artificialmente de forma directa a los telómeros, resultó suficiente para estimular la síntesis de novo de telómeros de manera independiente de la actividad de p300/CBP y de PML, eludiendo el requisito de señalización de cromatina upstream. Sin embargo, esta síntesis telomérica inducida por el anclaje aún requería SUMOilación, lo que indica que los pasos dependientes de SUMO operan downstream del reclutamiento de TRIM24 y upstream de la síntesis de DNA. Esto sitúa a TRIM24 en un conmutador molecular que integra la lectura de acetilación y la señalización SUMO para coordinar el ALT.

La identificación de esta vía p300/CBP → acetilación de histonas → TRIM24 → SUMOilación → síntesis telomérica abre nuevas perspectivas terapéuticas para los cánceres dependientes de ALT. Dado que los inhibidores de p300/CBP y los inhibidores de la vía SUMO ya se encuentran en desarrollo clínico o preclínico, interrumpir esta cascada representa una estrategia potencialmente viable. Asimismo, la plataforma BLOCK-ID en sí misma es una herramienta de amplia aplicabilidad para el descubrimiento futuro de factores de respuesta al estrés de replicación.