Estructuras linfoides infiltrantes de tumor predicen la respuesta a inmunoterapia en cáncer gástrico

El cáncer gástrico (CG) es la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial y, aunque los inhibidores de puntos de control inmunitario han mejorado los resultados, aproximadamente el 25–40% de los pacientes con enfermedad avanzada no responden a la inmunoterapia de primera línea. Se necesitan urgentemente mejores biomarcadores para identificar a quiénes responderán. Las estructuras linfoides terciarias —agregados inmunitarios organizados que se asemejan a los ganglios linfáticos y se forman dentro y alrededor de los tumores— han surgido como prometedores indicadores pronósticos, aunque su localización espacial respecto al tumor parece ser tan importante como su simple presencia.

Los investigadores incluyeron a 110 pacientes con CG para el análisis anatomopatológico y de supervivencia, y perfilaron 25 muestras mediante secuenciación de RNA unicelular (88.100 células de alta calidad) y 5 muestras mediante transcriptómica espacial. Los tumores se estratificaron en tres grupos: TLS intratumoral (iTLS), TLS peritumoral (pTLS) y desierto de TLS (dTLS). El análisis de Kaplan–Meier confirmó que los pacientes con iTLS-GC presentaron una supervivencia global y libre de progresión significativamente superior en comparación con los grupos pTLS y dTLS, así como una mayor tasa de respuesta a la inmunoterapia.

Los análisis unicelular y espacial revelaron que los tumores ricos en iTLS están selectivamente enriquecidos con cuatro poblaciones de células inmunitarias: linfocitos T CXCL13+, células B de centro germinal CXCR5+, células dendríticas activadas LAMP3+CD80+ y células endoteliales de vénulas de endotelio alto (HEV) SELP+ACKR1+. El modelado de interacciones célula-célula y los experimentos funcionales delinearon un eje mecanístico en el que las células HEV que expresan VCAM1 e ICAM1 reclutan y activan a los linfocitos T CXCL13+ a través de la vía CXCL13-ACKR1; estos linfocitos T promueven a su vez la maduración de las TLS mediante la comunicación cruzada CXCL13-CXCR5 con las células B. La transcriptómica espacial confirmó esta arquitectura celular in situ, con módulos génicos asociados a TLS (CCL19, CXCL13, CXCR4, MS4A1) concentrados en agrupaciones espaciales intratumorales prácticamente ausentes en las muestras dTLS.

A partir de estos hallazgos, el equipo construyó una firma TLS unicelular/espacial (ssTLS) que captura el ecosistema celular de iTLS. Esta firma multigénica demostró valor predictivo para los resultados de la inmunoterapia en cohortes independientes de CG, superando a biomarcadores existentes como el PD-L1 CPS por sí solo. Los resultados sugieren que la caracterización de TLS con resolución espacial, potencialmente implementada mediante la firma génica ssTLS, podría orientar la selección de pacientes para inmunoterapia e identificar candidatos para estrategias combinadas inductoras de TLS.

Las advertencias incluyen el modesto tamaño muestral para la transcriptómica espacial (n=5), el carácter retrospectivo de los análisis de supervivencia y el hecho de que todas las muestras de scRNA-seq procedían de pacientes sin tratamiento previo, lo que podría no representar plenamente la dinámica de las TLS bajo terapia. Se requiere validación prospectiva en cohortes más amplias y multiétnicas que reciban regímenes de inmunoterapia estandarizados antes de su implementación clínica.