Dos oleadas de células miméticas tímicas revelan cómo evolucionó la tolerancia inmunitaria

La tolerancia inmunitaria central —el proceso por el cual el timo elimina las células T autorreactivas— depende en parte de células especializadas llamadas 'células miméticas' que adoptan la identidad de tejidos periféricos dentro del microentorno tímico. A pesar de haber sido reconocidas histológicamente durante más de un siglo, los orígenes del desarrollo y la historia evolutiva de estas células eran en gran medida desconocidos. Este estudio de referencia publicado en Nature por Nusser, Thomas, Zhang y colaboradores mapea sistemáticamente cómo y cuándo surgen las células miméticas tímicas en ratones, y rastrea sus raíces evolutivas en diversas especies de vertebrados.

Mediante secuenciación de RNA unicelular (scRNA-seq), RNA-seq masivo con análisis de enriquecimiento competitivo, rastreo de linaje con CRISPR–Cas9 e hibridación in situ de RNA, los autores perfilaron células epiteliales tímicas (TECs) EPCAM+CD45− en el día embrionario 15.5, al nacimiento (P0) y en el día postnatal 28 (P28) en ratones. Identificaron 11 tipos de células miméticas y comprobaron que aparecen en dos oleadas temporalmente diferenciadas. Las células miméticas prenatales —incluidas las que imitan músculo, ionocitos, células caliciformes y células ciliadas— son detectables alrededor del nacimiento e incluso durante el período embrionario. Las células miméticas postnatales —incluidas las que se asemejan a poblaciones enterohepáticas y queratinocitos cutáneos— emergen únicamente después del nacimiento, en correlación con la expansión de los grupos de progenitores TEC postnatales.

Para diseccionar los requerimientos genéticos, el equipo analizó varios modelos genéticos: deleción condicional de Foxn1 y Ascl1, una variante hipomórfica de FOXN1, y sobreexpresión de BMP4 y FGF7. Estas manipulaciones alteraron selectivamente las poblaciones de células miméticas postnatales, dejando las poblaciones prenatales en gran medida intactas, lo que confirma que las dos oleadas responden a señales moleculares distintas. El marcaje de linaje demostró que, si bien tanto las TECs canónicas como las miméticas expresan Foxn1 durante el desarrollo, las células miméticas postnatales derivan preferentemente de progenitores postnatales, mientras que las células miméticas tempranas, como las ciliadas y las musculares, se ramifican antes en el desarrollo y son menos dependientes de FOXN1.

Una dimensión evolutiva de gran relevancia emergió de experimentos en los que se reemplazó el Foxn1 del ratón por genes ortólogos del cefalocordado anfioxo (Foxn4) y de un pez cartilaginoso (Foxn4 y Foxn1). Las células miméticas prenatales, como las células ciliadas, se formaron incluso en ausencia de FOXN1, mientras que las células miméticas postnatales, como las enterohepáticas, requirieron el FOXN1 específico de los vertebrados. De manera notable, el análisis del timo de peces cartilaginosos y del timoide de lampreas —vertebrados sin mandíbula con un sistema inmunitario adaptativo alternativo basado en VLR— reveló células que expresan genes específicos del hígado, como la transtirretina, lo que sugiere que la tolerancia a tejidos evolutivamente antiguos es anterior al linaje de los vertebrados gnatóstomos.

En conjunto, estos hallazgos proponen un modelo evolutivo en el que la reprogramación sucesiva de las redes genéticas del epitelio tímico —anclada en la aparición y especialización de FOXN1— permitió la incorporación gradual de nuevas identidades miméticas de tejidos en el microentorno tímico. Esto habría permitido que la tolerancia inmunitaria se mantuviera al ritmo de las innovaciones tisulares específicas de los vertebrados, como el hígado. Para la longevidad y la medicina de las enfermedades autoinmunes, comprender cómo se establecen y mantienen las poblaciones de células miméticas podría orientar estrategias para restaurar o potenciar la tolerancia central en timos envejecidos o en enfermedades autoinmunes.