UDCA Activa EGR1 para Desencadenar la Mitofagia y Frenar el Envejecimiento de los Óvulos Tras la Ovulación

La fertilidad femenina disminuye no solo con la edad, sino también en la breve ventana posterior a la ovulación, cuando los óvulos que no son fecundados con prontitud comienzan a deteriorarse. Este envejecimiento postovulatorio del oocito (POA, por sus siglas en inglés) contribuye de manera significativa a la reducción de la fertilidad y a los malos resultados en tecnologías de reproducción asistida como la FIV. Hasta ahora, la investigación se había centrado principalmente en las consecuencias posteriores, como la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, dejando los desencadenantes iniciales escasamente comprendidos.

Este estudio utilizó oocitos porcinos —un modelo bien establecido para la biología reproductiva humana— combinados con secuenciación del microtranscriptoma y validación experimental, para identificar a Early Growth Response 1 (EGR1) como un regulador transcripcional clave y de origen temprano en el envejecimiento del oocito. Se observó que los niveles de la proteína EGR1 estaban significativamente reducidos en los oocitos envejecidos, lo que la señala como un evento precoz y central en la cascada de envejecimiento, en lugar de una consecuencia secundaria.

A continuación, los investigadores evaluaron el ácido ursodesoxicólico (UDCA) —un ácido biliar con propiedades antiinflamatorias y protectoras de las mitocondrias ya conocidas— como intervención terapéutica. El tratamiento con UDCA reguló al alza EGR1, que a su vez promovió la expresión de los marcadores de autofagia LC3B y LAMP1, al tiempo que redujo la acumulación de P62; en conjunto, estos hallazgos indican un flujo autofágico mejorado. El UDCA también incrementó las proteínas específicas de mitofagia PINK1 y VDAC1, y aumentó la colocalización mitocondrial-lisosomal, lo que demuestra una mejor eliminación de las mitocondrias dañadas y la restauración del potencial de desarrollo del oocito.

De manera determinante, la administración del inhibidor de EGR1 plicamicina anuló por completo los efectos protectores del UDCA, lo que confirma que el eje «UDCA-EGR1-mitofagia» es el mecanismo central en acción y no una vía accesoria.

Estos hallazgos son relevantes porque reorientan la investigación sobre el envejecimiento del oocito: del análisis fenotípico descriptivo hacia la regulación transcripcional causal. El UDCA ya cuenta con aprobación clínica para otras indicaciones, lo que lo convierte en un candidato potencialmente ágil para aplicaciones reproductivas. No obstante, su traslación al uso clínico en humanos requiere investigación adicional en oocitos humanos y, en última instancia, ensayos clínicos.