La proteína VPS35 actúa como sensor celular de ROS para controlar la función mitocondrial

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son esenciales para el funcionamiento normal de las células, pero resultan tóxicas en niveles elevados y contribuyen al cáncer y la neurodegeneración. Aunque se sabe que las mitocondrias son una de las principales fuentes de ROS, los mecanismos que utilizan las células para detectar y controlar sus niveles siguen siendo poco comprendidos. Investigadores del Massachusetts General Hospital emplearon técnicas avanzadas de cribado con CRISPR para identificar cuáles de las más de 25.000 proteínas celulares que contienen el aminoácido cisteína podrían actuar como sensores de ROS.

El equipo descubrió que VPS35, un componente central del complejo de tráfico de proteínas Retromer, contiene dos residuos de cisteína críticos (Cys653 y Cys673) que se oxidan cuando los niveles celulares de peróxido de hidrógeno aumentan. Esta oxidación provoca que VPS35 se desprenda de las membranas celulares, alterando el tráfico normal de proteínas hacia la superficie celular. Lo más importante es que esto genera una mislocalización de SLC7A1, un transportador de aminoácidos esencial para la síntesis de proteínas mitocondriales.

Cuando VPS35 se oxida, la traducción mitocondrial disminuye de forma significativa mientras que la producción de proteínas citosólicas permanece sin cambios. Esta reducción selectiva en la síntesis de proteínas mitocondriales disminuye eficazmente la producción de ROS, creando un circuito de retroalimentación protector. Los investigadores probaron este mecanismo en más de 40 líneas celulares de cáncer representativas de 18 tipos de tejido distintos, observando efectos consistentes al inhibir la traducción mitocondrial.

Las implicaciones clínicas son significativas para el tratamiento del cáncer. El estudio encontró que las pacientes con cáncer de ovario con niveles más bajos de VPS35 desarrollaron resistencia a la quimioterapia basada en platino más rápidamente. En modelos de laboratorio, la reducción de los niveles de VPS35 o la expresión de mutantes que imitan la oxidación confirieron resistencia al cisplatin y a otros fármacos oncológicos generadores de ROS. Esto sugiere que los tumores podrían explotar este mecanismo de protección natural para sobrevivir a la quimioterapia.

Si bien esta investigación aporta conocimientos fundamentales sobre la regulación celular de ROS, los hallazgos provienen principalmente de estudios en cultivos celulares y requieren validación mediante ensayos clínicos en humanos. El trabajo abre nuevas vías para comprender cómo las células equilibran el estrés oxidativo beneficioso frente al perjudicial, y podría conducir al desarrollo de estrategias para superar la resistencia a la quimioterapia.