La señalización de Wnt y mTOR se asocian para controlar la formación de cilios primarios en células humanas

Los cilios primarios son proyecciones delgadas basadas en microtúbulos que funcionan como antenas celulares, transduciendo señales de las vías Hedgehog, Wnt, TGF-β y otras. Los cilios defectuosos causan ciliopatías —una amplia clase de enfermedades que involucran degeneración retiniana, quistes renales y malformaciones esqueléticas. Aunque se sabe que los cilios influyen en la señalización, cómo las vías de señalización regulan a su vez la formación de cilios sigue siendo poco comprendido.

Este estudio de Yuan y colaboradores utilizó células epiteliales del pigmento retiniano humano (hTERT-RPE1) —un modelo bien establecido para la ciliogénesis— para diseccionar cómo la modulación de la señalización Wnt/LRP6 afecta el ensamblaje de los cilios primarios. El equipo confirmó primero que la actividad basal de Wnt/β-catenina es necesaria para la ciliación: el silenciamiento por siRNA de LRP5/6 o β-catenina redujo la frecuencia de cilios en un 30–50%, sin acortar de manera sustancial los cilios que sí se formaron. Esto sugiere que Wnt/β-catenina controla selectivamente la iniciación de los cilios más que su elongación.

Para examinar el efecto de una actividad Wnt elevada, los investigadores pretrataron las células con medio condicionado con Wnt3a o con el agonista Wnt CHIR99021 antes de la privación de suero. Ambas intervenciones retrasaron significativamente la ciliogénesis. El análisis mecanístico reveló múltiples defectos convergentes: (1) los componentes del apéndice distal mostraron desregulación, (2) la tapa inhibitoria CP110-CEP97 no fue eliminada correctamente de los centriolos madre, (3) el acoplamiento de vesículas positivas para Rab8 en el centriolo se redujo, y (4) OFD1 asociado a los satélites centriolares —otro inhibidor de la ciliogénesis— permaneció elevado. En conjunto, estos fallos bloquean tanto el establecimiento de la membrana ciliar como la extensión del axonema.

El estudio se preguntó luego por qué OFD1 persistía en los satélites centriolares. Normalmente, OFD1 es eliminado por autofagia al inicio de la ciliogénesis. Las células con actividad Wnt elevada mostraron un flujo autofágico reducido y una mayor actividad de la cinasa mTOR, consistente con el brazo Wnt/mTOR conocido en el que Wnt inhibe la activación dependiente de GSK3 del supresor de mTORC1 TSC2. De manera crítica, la inhibición farmacológica de mTOR con rapamicina o Torin-1 rescató la ciliogénesis en células con Wnt hiperactivo, y la eliminación ectópica de OFD1 produjo un rescate similar, vinculando la actividad excesiva de mTOR y la acumulación de OFD1 como los efectores clave en la alteración de la ciliogénesis inducida por Wnt.

En conjunto, los datos respaldan un modelo en el que la señalización Wnt opera dentro de una ventana precisa: Wnt insuficiente reduce la iniciación de cilios, mientras que Wnt excesivo suprime la autofagia a través de mTOR, permitiendo que OFD1 se acumule en los satélites centriolares y bloquee el ensamblaje de los cilios. La interacción entre Wnt y mTOR actúa así como un reóstato para la ciliogénesis, con implicaciones para la comprensión de las ciliopatías y las enfermedades en las que Wnt o mTOR están desregulados, incluidos el cáncer y las enfermedades degenerativas relacionadas con la edad.