Tus células inmunitarias también controlan tu corazón, cerebro y metabolismo

Durante décadas, la inmunología se ha definido por su mandato defensivo: combatir patógenos, eliminar células dañadas y resolver la inflamación. Esta revisión histórica publicada en Science por Nahrendorf, Ginhoux y Swirski cuestiona ese enfoque de manera fundamental. A partir de un amplio conjunto de estudios experimentales recientes, los autores sostienen que los leucocitos no son facilitadores periféricos de la fisiología, sino protagonistas centrales, integrados en todos los sistemas orgánicos y con funciones esenciales para la vida independientemente de cualquier amenaza infecciosa.

En el sistema nervioso, las evidencias son contundentes. La microglía —los macrófagos residentes del cerebro— poda las conexiones sinápticas durante el desarrollo posnatal temprano, moldeando los circuitos visuales del tálamo. También regula el equilibrio entre las entradas sinápticas excitatorias e inhibitorias a través de la IL-6, influyendo directamente en la formación de la memoria. Las células T reguladoras meníngeas producen encefalina, un opioide endógeno que suprime la señalización del dolor. Las células T del bazo producen acetilcolina —un neurotransmisor clásico— para atenuar el TNFα de los macrófagos, y poblaciones independientes de células B productoras de acetilcolina regulan la producción de leucocitos en la médula ósea. Los monocitos que infiltran la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo modulan la ansiedad y el comportamiento social a través de IL-1 e IL-6, mientras que tras un infarto de miocardio, los monocitos que migran al cerebro aumentan el sueño de ondas lentas a través del TNFα para favorecer la recuperación cardíaca.

Los hallazgos cardiovasculares son igualmente reveladores. Los macrófagos cardíacos se conectan físicamente a los cardiomiocitos mediante uniones de hendidura de conexina-43, facilitando el intercambio iónico que sustenta una repolarización eléctrica eficiente. Cuando estos macrófagos se depletan en ratones, se bloquea la conducción auriculoventricular y la frecuencia cardíaca desciende a niveles letales. Por otra parte, los cardiomiocitos desprenden mitocondrias deterioradas en vesículas envueltas en membrana denominadas exopheres, que los macrófagos vecinos ingieren y eliminan —un proceso de control de calidad cuya alteración conduce a una relajación miocárdica deficiente, característica de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF)—. En la pared arterial, los macrófagos intimales embrionarios extienden dendritas entre las células endoteliales hacia el torrente sanguíneo para prevenir el depósito de fibrina y trombina; su eliminación provoca microembolias periféricas en ratones.

En el sistema gastrointestinal y metabólico, los macrófagos residentes de la muscularis externa intestinal secretan BMP2 para activar las neuronas entéricas, que a su vez producen CSF-1 para sostener la supervivencia de los macrófagos —un circuito bidireccional que gobierna el peristaltismo del colon y está modulado además por el microbioma intestinal—. Los macrófagos del colon extienden protrusiones en forma de globo hacia el epitelio para muestrear los fluidos luminales e interceptar metabolitos fúngicos tóxicos antes de que puedan dañar los colonocitos. En el hígado, las células de Kupffer periportales que expresan MARCO e IL-10 —cuyo desarrollo depende de la bacteria intestinal Odoribacteraceae y su postbiótico ácido isoalolitocólico— actúan como un punto de control antiinflamatorio en la vena porta. En el tejido adiposo, los macrófagos Cx3cr1+ del tejido adiposo pardo regulan la inervación simpática y la termogénesis basal, mientras que los macrófagos LYVE+ del tejido adiposo blanco controlan la ramificación vascular y el almacenamiento de lípidos a través de PDGFcc.

Las secciones musculoesquelética y endocrina amplían aún más este panorama. Los macrófagos musculares sintetizan y liberan glutamato para activar las células satélite en la reparación muscular, mientras que una población separada de macrófagos elimina los desechos derivados de neutrófilos para prevenir la fibrosis tras el daño inducido por el ejercicio. En el hueso, los osteoclastos —que pertenecen al linaje de los macrófagos— orquestan la resorción en coordinación con los osteoblastos. En el sistema endocrino, los macrófagos de la glándula suprarrenal regulan la producción de glucocorticoides, y los macrófagos testiculares apoyan la síntesis de testosterona. La revisión concluye señalando que el sistema inmunitario también regula su propio desarrollo mediante la comunicación hematopoyética, incluyendo las células B productoras de acetilcolina que gobiernan la producción de la médula ósea. En conjunto, estos hallazgos exigen una reconceptualización de la inmunidad como regulador fisiológico sistémico, con implicaciones para prácticamente todos los ámbitos de la medicina.