Longevity & AgingLa pérdida de BAP1 hace que los cánceres de hígado sean vulnerables a los inhibidores de CDK4/6
Los investigadores utilizaron el cribado genómico completo mediante CRISPR combinado con perfiles transcriptómicos, epigenómicos y proteómicos para identificar a BAP1 como socio de letalidad sintética con los inhibidores de CDK4/6 en los cánceres hepatobiliares. Bajo una inhibición sostenida de CDK4/6, la desubiquitinasa BAP1 elimina la marca histónica H2AK119ub en el promotor de TCF4, activando la señalización WNT y EMT para impulsar a las células tumorales hacia un estado similar al de células madre y tolerante a los fármacos. El bloqueo de BAP1, ya sea de forma genética o farmacológica, mejoró notablemente la eficacia de abemaciclib en múltiples modelos de tumores en ratón y en organoides derivados de pacientes. Estos hallazgos revelan una vía de escape epigenética que las células cancerosas explotan para sobrevivir a la terapia con inhibidores de CDK4/6, y señalan la inhibición de BAP1 como una estrategia de combinación clínicamente aplicable.
