11 Marcadores do Envelhecimento Imunológico Associados às Doenças de Alzheimer e Parkinson

O envelhecimento é o maior fator de risco individual para doenças neurodegenerativas (DNDs), mas os vínculos mecanísticos entre o envelhecimento imunológico e a neurodegeneração têm carecido de uma estrutura unificadora — até agora. Esta revisão de 2025 na Translational Neurodegeneration, por Chen, Mao e colegas, propõe um conjunto sistemático de 11 marcadores da imunossenescência, oferecendo tanto um mapa conceitual do envelhecimento imunológico quanto um roteiro para intervenção terapêutica em condições como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP).

Os autores documentam sistematicamente as alterações imunológicas relacionadas à idade em diferentes compartimentos anatômicos. Na medula óssea, as células-tronco hematopoéticas desviam-se para um viés mieloide, reduzindo a produção linfoide. A involução tímica corrói progressivamente o pool de células T naïve e a diversidade do TCR. No baço e nos linfonodos, a deterioração do estroma compromete a retenção de antígenos e a migração celular. No sangue periférico, as células T e B naïve diminuem, enquanto células T senescentes CD8+CD28− e células B associadas à idade (ABCs) se acumulam. No SNC, a capacidade fagocítica microglial declina, subpopulações microgliais senescentes com alta expressão de TREM2 emergem, a drenagem linfática meníngea diminui e as células T se expandem clonalmente no parênquima cerebral — comprometendo coletivamente a imunovigilância do SNC.

Nesse contexto, a revisão propõe 11 marcadores mecanísticos: (1) instabilidade genômica, incluindo hematopoese clonal de potencial indeterminado (CHIP); (2) atrito telomérico que impulsiona a senescência replicativa em células T; (3) desregulação epigenética, como a deriva da metilação do DNA e alterações nas modificações de histonas; (4) esgotamento de células-tronco, reduzindo a capacidade regenerativa das HSCs; (5) perda de proteostase, comprometendo o controle de qualidade das proteínas imunológicas; (6) sensoriamento de nutrientes desregulado pelas vias mTOR e AMPK; (7) disfunção mitocondrial, aumentando o estresse oxidativo em micróglias e células T; (8) senescência celular e SASP, perpetuando a inflamação crônica; (9) inflamação crônica de baixo grau ("inflammaging"); (10) comunicação intercelular alterada via citocinas, exossomos e o eixo intestino-cérebro; e (11) disbiose do microbioma, perturbando a homeostase imunológica.

A revisão então conecta esses marcadores à patogênese da DA e da DP. Na DA, a imunossenescência compromete a depuração de beta-amiloide e tau, promove estados neuroinflamatórios microgliais e reduz a drenagem linfática meníngea de proteínas tóxicas. Na DP, células imunológicas envelhecidas falham em eliminar agregados de alfa-sinucleína, enquanto a neuroinflamação impulsionada pelo SASP acelera a perda de neurônios dopaminérgicos. Os autores destacam como cada marcador representa um alvo terapêutico em potencial, discutindo estratégias como senolíticos/senomórficos, precursores de NAD+, inibidores de mTOR (por exemplo, rapamicina), abordagens de regeneração tímica, modulação do microbioma e reprogramação epigenética.

A revisão se destaca por seu escopo integrativo, conectando imunologia periférica, imunologia do SNC e neurologia clínica. No entanto, por se tratar de uma revisão narrativa, ela sintetiza a literatura existente em vez de apresentar dados experimentais originais, e as hierarquias causais entre os 11 marcadores ainda precisam ser estabelecidas experimentalmente.