134 Proteínas Plasmáticas Associadas ao Risco de Osteoporose Identificadas em Estudo com 42.000 Participantes

A osteoporose afeta cerca de 1 em cada 5 adultos no mundo e causa fraturas por fragilidade debilitantes, mas a detecção precoce ainda é inadequada. As proteínas plasmáticas circulantes oferecem uma janela para a biologia da doença que poderia permitir uma intervenção mais precoce, porém estudos proteômicos anteriores foram limitados por amostras pequenas, desenhos transversais e painéis proteicos restritos.

Este estudo de coorte prospectivo recrutou 42.325 adultos do UK Biobank que não apresentavam osteoporose na linha de base. Desses, 1.477 desenvolveram osteoporose durante o seguimento até novembro de 2022. A proteômica plasmática utilizou o Olink Explore Proximity Extension Assay, quantificando 2.919 proteínas após controle de qualidade. A regressão de riscos proporcionais de Cox rastreou todas as proteínas em busca de associações longitudinais com o início da osteoporose, com ajuste para dados demográficos, estilo de vida e comorbidades. A randomização mendeliana (MR) de duas amostras, utilizando QTLs proteicos do UKB-PPP e dados resumidos de GWAS do FinnGen (8.017 casos, 391.037 controles), testou a direcionalidade causal. Aprendizado de máquina (LightGBM) classificou os preditores proteicos, e a Análise de Rede de Correlação de Genes Ponderados (WGCNA) identificou módulos de proteínas co-expressas.

Entre as 2.919 proteínas testadas, 134 apresentaram associação significativa com osteoporose após a correção de Bonferroni. As associações mais fortes envolveram SOST (esclerostina), um inibidor canônico da sinalização Wnt que suprime a formação óssea; ADIPOQ (adiponectina), uma adipocina com funções no metabolismo ósseo; e CKB (creatina quinase tipo B). Doze proteínas apresentaram associações significativas com os T-scores de densidade mineral óssea no colo do fêmur, coluna lombar e corpo inteiro. A análise de MR confirmou relações causais para 17 proteínas, com FSHB (subunidade beta da folitropina), SOST e ADIPOQ emergindo como os principais recursos preditivos no aprendizado de máquina. O modelo preditivo de 10 proteínas alcançou AUC = 0,803 para o início em 5 anos, superando um modelo que utilizava apenas fatores de risco tradicionais.

A análise de rede WGCNA identificou três módulos proteicos relacionados à osteoporose: um enriquecido em vias imunes e do complemento, um em metabolismo lipídico e um centrado na regulação do FSH. Análises de mediação mostraram que esses módulos atuaram como intermediários biológicos entre fatores de risco estabelecidos — tabagismo, sono, atividade física, escore de risco poligênico e menopausa — e o desenvolvimento da osteoporose. Esse achado sugere que exposições ambientais e genéticas diversas convergem para um conjunto limitado de vias moleculares para impulsionar a perda óssea.

A grande escala do estudo, o desenho prospectivo e a integração de métodos de inferência causal representam importantes pontos fortes. No entanto, a população é predominantemente de ancestralidade europeia, o que limita a generalização dos resultados. As medições de proteínas foram realizadas em um único ponto de tempo na linha de base, impedindo a avaliação da dinâmica das trajetórias proteicas. Além disso, a osteoporose foi determinada por meio de registros hospitalares e códigos CID-10, o que pode subestimar casos leves ou diagnosticados na atenção primária.